Знакомьтесь, эпигенетика
Основные механизмы перепрограммирования клеточного ядра и его дедифференцировки — это объекты, изучаемые . Эта наука изучает механизмы, которые меняют экспрессию генов, но не затрагивают при этом последовательность ДНК.
Пример. Клетки нашего организма имеют одинаковый генетический материал, но они экспрессируют различные гены, что приводит к клеточной специализации (клетки печени, кости, нейроны)
Важно, что эпигенетические механизмы не только «руководят» дифференцировкой, но и постоянно поддерживают специализацию образовавшейся клетки. Дифференцированные клетки многократно делятся и постоянно подвергаются воздействию дестабилизирующих внешних факторов, однако сохраняют свои функции
Несмотря на эпигенетическую устойчивость, описанные выше эксперименты демонстрируют, что статус клеток пластичен и обратим. Изучая динамику перепрограммирования мышиных клеток (фибробластов) в ИПСК, ученые выяснили, что на четвертый—седьмой день в клетках происходит дестабилизация эпигенома.
Но возникновение дестабилизации еще не гарантирует, что клетки перейдут в ИПСК. Если в это самое время устранить факторы перепрограммирования, то клетки обратно превращаются в фибробласты . Исходя из этого, возникла любопытная гипотеза (еще не подтвержденная), объясняющая различие механизмов дедифференцировки и омоложения (рис. 3). При омоложении клетки подвергаются дестабилизирующим факторам недолгое время. Поэтому возрастные эпигенетические метки (как менее устойчивые) стираются, а эпигенетические метки, отвечающие за специализацию клетки, сохраняются. Поэтому клетки возвращаются в исходное состояние. При «обнулении» клетки подвергаются длительному воздействию факторов перепрограммирования. Поэтому все эпигенетические метки, существовавшие до этого в клетке, стираются. Теряются и специализация, и возраст клетки, и она превращается в стволовую. Возможен и третий способ: переход из состояния эпигенетической нестабильности сразу в клетку другого типа. Уже существуют способы превращения фибробластов в кардиомиоциты или в нейроны с использованием всего лишь нескольких транскрипционных факторов .
Рисунок 3. Иллюстрация гипотезы, объясняющей различия между процессами омоложения и перепрограммирования клеток. При омоложении клетки подвергаются кратковременному воздействию факторов перепрограммирования, поэтому теряют только те признаки, которые менее устойчивы (возраст). При длительном воздействии этих факторов клетки теряют даже устойчивые признаки клетки (специализацию).
рисунок автора статьи
Эффективный способ от бессонницы
Если у вас есть дома кошка или собака, вы наверняка замечали, как животное перед сном выполняет один и тот же ритуал — расправляет свое место, ходит по кругу и долго мостятся, прежде чем лечь, вылизывает лапы и т.д. Как утверждают ученые Мичиганского университета в издании в Current Biology, эти действия помогают животным уснуть. Конечно, это вовсе не значит, что людям перед сном тоже нужно моститься и повторять другие действия за животными.
Кошки и собаки, прежде чем заснуть, выполняют некоторые «предсонные» действия
Значение имеет сам процесс приготовления ко сну, то есть рутина, которая должна выполняться перед с ном изо дня в день. К примеру, люди обычно расстилают постель, чистят зубы, заводят будильник и т.д. Если эти действия выполняются перед сном регулярно, и вошли в привычку, в процессе их выполнения мозг получает соответствующий сигнал, и заранее начинает готовиться ко сну. В результате это помогает легче заснуть, а также повышает качество самого сна.
Инсулинорезистентность — частые ошибки
Распространенные рассуждения, часто встречающиеся в Интернете или в беседах эндокринолога с пациентами:
- Инсулинорезистентность — результат генетической обусловленности и болезней.
- Резистентность к инсулину возникает при ожирении.
- Ожирение является результатом резистентности к инсулину!
Причина ошибки заключается в том что пациенты и начинающие врачи часто путают последствия с причинами и сопутствующими факторами.
Правильные выводы:
- Резистентность к инсулину (более конкретно, снижение чувствительности к инсулину), — эффект, а не причина чрезмерной массы тела;
- Генетические состояния и заболевания, снижающие чувствительность к инсулину, являются сопутствующим фактором, а не причиной ожирения.
Стремление диагностировать и лечить инсулинорезистентность изолированно от общей картины состояния пациента несет множество побочных эффектов, из которых наиболее важным является демобилизующий фактор, отвлекающий внимание пациента от причинной терапии
Диагностика причин резкого похудения
Чтобы выяснить причины необъяснимой потери веса, врач проведет медицинский осмотр и задаст ряд вопросов. Например, такие:
-
Насколько вы похудели?
-
Когда началось похудение? -
Вы принимаете какие-либо лекарства? -
Изменился ли ваш режим питания? -
Вы тренируетесь больше обычного? -
Болели ли вы недавно? -
Вы стали чаще чувствовать усталость? -
У вас есть проблемы с зубами? -
Есть ли у вас проблемы с глотанием? -
У вас была рвота? -
Вы испытываете стресс? -
Были ли у вас эпизоды обморока? -
У вас повышенная жажда? -
Вы мочитесь больше, чем обычно? -
У вас диарея? -
Вы в депрессии? -
Сколько алкоголя вы выпиваете в день?
Ответы на эти вопросы помогут вашему врачу определить, какие анализы и методы исследования могут потребоваться.
Необъяснимая потеря веса лечится путем выявления основного заболевания. Если оно не определено сразу, врач может порекомендовать выжидательную тактику, а также специальную диету.
Например, доктор может посоветовать вам использовать питательные коктейли, чтобы получить больше калорий.
17 реальных примеров от людей, которым удалось похудеть без врачей и специальных дорогих диет.
Ну что, вот и наступил новый, 2020 год. В начале года люди, как правило, ставят себе цели на целый год. Кто-то планирует бросить курить, кто-то намеревается добиться успехов в карьере. Как говорится, у каждого своя цель. Мы уверены, что многие из вас запланировали в новом году снизить свой вес.
К сожалению, многих, несмотря на поставленные цели, ждет очередная неудача. Но это не значит, что скинуть лишний вес – какая-то архисложная задача. Главное – верить. Ведь, как известно, вера творит чудеса
И еще немаловажно правильно себя настроить. Чтобы вам было легче это сделать, мы собрали для вас советы от реальных людей, которые достигли хороших результатов по снижению своего веса
Надеемся, их советы вдохновят вас и вы обязательно в этом году сможете уменьшить свой вес.
Мы специально изучили лучшие советы в Сети, которые помогли реальным людям существенно снизить свой вес. У всех, конечно, были разные причины для снижения веса, и каждый использовал свой метод. Но что объединяет этих людей – это то, что у них получилось добиться поставленной цели.
1.Чем отличается естественная и патологическая потеря веса?
Потеря веса для многих современных людей является целью, которую они стараются воплотить посредством диет и физической активности. Однако стремительное беспричинное исхудание должно скорее настораживать, чем радовать.
Если потеря веса началась без активных усилий со стороны самого человека на фоне привычных условий и стабильной диеты, это всегда сигнализирует о серьёзных сдвигах в работе организма. Похудание может сопровождаться снижением аппетита или же происходить на фоне потребления привычных объёмов пищи.
Снижение массы тела несёт серьёзную угрозу и очень скоро начинает оказывать влияние на активность, внешний вид, самочувствие и психическое состояние. Особенную настороженность должно вызывать исхудание, не связанное с определёнными факторами. Снижение аппетита при инфекционных и вирусных заболеваниях, на фоне стресса, в сочетании с явными признаками отравления – естественное явление, входящее в комплекс защитных реакций организма на действие негативных факторов. Даже если это влечёт некоторое снижение веса, после выздоровления потерянные килограммы быстро возвращаются.
Тревогу должна вызывать ситуация, когда вес снижается беспричинно. В этом случае похудание является не следствием явной патологии, а симптомом, указывающим на скрытое течение какого-либо заболевания. Также стоит учитывать, что стремительное снижение веса само по себе способствует дестабилизации обменных процессов и может привести к лавинообразному нарастанию психофизического истощения.
Имеет ли диагноз резистентности к инсулину практическое значение
В связи с недостатками диагностики и низкой их значимостью в лечении ожирения, возникает вопрос, имеет ли смысл выполнять дополнительные действия для распознавания резистентности к инсулину?
Многие европейские руководства для практикующих врачей не поддерживают диагноз инсулинорезистентности, поставленный на основании одного теста и определяют это состояние на основе списка клинических симптомов, общим знаменателем которого может быть снижение чувствительности к инсулину.
При этом клиническая практика доказывает, что вместо поиска инсулинорезистентности лучше сосредоточиться на выявлении клинических симптомов и их лечении, включая методы, которые восстанавливают чувствительность к инсулину.
Лучшие инструменты исследования, чем измерение инсулина — сантиметр для измерения окружности талии, самоконтроль глюкозы, измерение сердечного ритма и артериального давления, и, прежде всего, прямое медицинское обследование у эндокринолога, выявляющее все факторы развития патологического состояния организма.
Измерение окружности талии
Измерение артериального давления
Инсулинорезистентность — правильное управление этими расстройствами
Причинное лечение, и не только резистентности к инсулину, но и любых негативных последствий, связанных с неправильным образом жизни и лишним весом, — это в первую очередь забота о достаточной физической активности и здоровом питании. В некоторых случаях, например, при пищевом недержании, выполняются бариатрические процедуры.
Бариатрическая процедура
Резистентность к инсулину — инсулинорезистентность — важный, но не единственный механизм, вызывающий негативные последствия для здоровья людей с избыточным весом. Это значит, что даже если найти идеальный препарат против инсулинорезистентности, он не исправит все последствия неправильного образа жизни и не обеспечит значительную потерю веса.
Это подтверждает текущий опыт применения при преддиабете и ожирении метформина. Это препарат с разнонаправленным действием, который, помимо прочего, улучшает чувствительность к инсулину. Его введение оказало положительное влияние на профилактику диабета 2 типа, но изменение привычек питания и, прежде всего, правильный план ежедневных физических нагрузок, дает во много раз больший эффект, чем просто прием таблеток.
Также трудно переоценить физическую активность и правильные привычки питания в случае заболеваний, связанных с аномальной чувствительностью к инсулину, поскольку они предотвращают обострение расстройства.
Омоложение без дедифференцировки
Разными группами ученых были проведены эксперименты, доказавшие возможность омоложения клетки без утраты её специфичности. Более того, к настоящему моменту описано уже три основных способа заставить клетку «вспомнить молодость» :
- Создание «молодого окружения».
- Воздействие на определенные гены.
- Фармакологическое воздействие на клетки.
Первый способ: создание «молодого окружения»
Чтобы понять, способны ли клетки и ткани старой мыши омолодиться под воздействием внешних биологических факторов, был использован гетерохронический парабиоз (ГП) — метод, при котором две мыши — молодая и старая — сшиваются боками (как сиамские близнецы; рис. 2). При этом у мышей создают общую кровеносную систему и пул крови. Супруги Конбой (Irina Conboy и Michael Conboy) еще в 2005 году продемонстрировали, что при ГП к клеткам мышц и печени старой мыши возвращается юность. Они приобретают фенотип молодых клеток, а молекулярные метки старения пропадают , . Восстанавливают свой потенциал и тканеспецифичные стволовые клетки мышц. Конбой сообщают, что даже очень старые стволовые клетки не теряют своих способностей восстанавливать и поддерживать ткань, просто надо обеспечить им молодое окружение .
Рисунок 2. Модель гетерохронического парабиоза. Мышей сшивают, создавая единую кровеносную систему.
В 2014 году Гарвардские биологи, используя ГП, выявили ростовой фактор дифференцировки 11 (grow differentiation factor 11, или GDF 11). Журнал Science назвал эту работу первой демонстрацией фактора омоложения, так как GDF11 обладает всеми необходимыми характеристиками: он синтезируется в организме, обращает старение вспять в большинстве тканей и его уровень снижается с возрастом .
Биологи из Стэнфорда тоже исследовали модель ГП. Они сосредоточились на эффектах, возникающих при воздействии молодой крови на мозг. Выяснилось, что в определенных областях мозга мыши повысился нейрогенез и уровень пролиферации стволовых клеток, то есть стали появляться новые нейроны, которые в норме появляются только у молодых особей , . Интересно, что во всех экспериментах с ГП молодые мыши стареют.
Механизмы описанных выше эффектов на сегодняшний день до конца не ясны. Ученые предполагают, что в эти процессы вовлечены как стволовые клетки, так и различные ростовые факторы, цитокины и др.
Третий способ: фармакологическое воздействие на клетки
Таким образом, разделить процессы старения и дифференцировки возможно. Осталось только разобраться, чем же различаются механизмы «обнуления» клеток и их омоложения.
Что такое старение
Прежде чем разобраться в процессе омоложения, попытаемся сначала понять, что такое старение . Обычно под старением понимают процесс, при котором постепенно нарушаются и теряются важные функции организма, в том числе способности к размножению и регенерации. Относительно причин старения выдвигались и выдвигаются различные гипотезы, которые делятся на две принципиально отличающиеся смысловые группы. Ученые, приверженцы первой группы, утверждают: процесс старения обусловлен некой (неизвестной) программой, заложенной эволюцией, причем программу эту можно замедлить или сломать. Приверженцы второй группы возражают: никакой специальной программы не существует, однако со временем накапливаются повреждения и поломки во всех структурах организма, что и приводит к старению.
Чуть более подробный разговор на эту тему идет в статье «Старение — плата за подавление раковых опухолей?» . — Ред.
Вне зависимости от правоты тех или других, процессы старения, происходящие на всех уровнях (от молекулярного до организменного), одинаковы для всех. Так, со временем в ДНК возникают мутации, начинает хуже регулироваться экспрессия генов, в клетках накапливаются агрегаты поврежденных белков и липидов. Кроме того, деление клеток происходит реже, и клетки выполняют свои функции менее эффективно, что, в свою очередь, ведет к замедлению регенерации органов, уменьшению мышечной массы, ослаблению иммунитета, снижению умственных способностей и пр. Изменения, перечисленные выше — всего лишь малая толика всех не слишком приятных процессов, которые происходят в стареющем организме. Перечень этих физиологических проблем наводит на невеселые размышления о том, что «прекрасное далеко», несмотря на мольбы, будет жестоко. И ты с тоской смотришь на толстые тома молекулярной биологии, сознавая, как постарел за время их прочтения. Но, дорогой читатель, не спеши отчаиваться! Сотни ученых по всему миру, уже благополучно прошедшие этот путь, теперь трудятся, чтобы вернуть упущенные годы. И надо сказать, они достигли некоторых успехов в своем деле.
Ученые могут создать новые лекарства от бессонницы
Проведенное исследование имеет большое значение для борьбы с бессонницей. Каждый может взять себе на заметку результаты работы, и всегда выполнять перед сном определенные действия, даже когда на рутину нет сил. Но главная его ценность даже не в этом.
Зная, какие нейроны отвечают за засыпание и интенсивность сна, ученые смогут воздействовать на них искусственно при помощи препаратов. Вполне возможно, что новые лекарства окажутся не только более эффективными, чем существующие, но и более безопасными.
Напоследок напомню, что нормальный здоровый сон крайне важен для организма. В одном из исследований ученые выяснили, что недостаток сна ускоряет процесс старения. То есть увеличивается биологический возраст человека. Однако, вопреки распространенному мнению, он нужен не только для мозга. Последний во время сна продолжает активно трудиться, в отличие от многих других частей организма.
Определение инсулинорезистентности и ее ограничения
Следует подчеркнуть, что понятия высокой или низкой чувствительности к инсулину отличается от понятия резистентности к инсулину. Чувствительность к инсулину оценивается количественно, методом, выявляющий реакцию организма на внешний инсулин.
Резистентность к инсулину, как определение расстройства, это порог чувствительности к инсулину, с которого возрастает риск осложнений. Проблема состоит в том, что этот порог определяется совершенно произвольно, поскольку риск осложнений в отношении чувствительности к инсулину не имеет точных рамок.
Анализ на чувствительность к инсулину не охватывает важную проблему: в частности он не отражает динамические расстройства, которые проявляются после приема пищи и повышения уровня глюкозы. Также результат не показывает расстройства, связанные с желудочно-кишечными гормонами. Наиболее распространенным таким расстройством является реактивная гипогликемия.
Описанные ограничения показывают, что само определение инсулинорезистентности и повышение этого определения до названия диагноза заболевания может быть спорным.
Как ритуал перед сном помогает заснуть
О том, что выполнение одних и тех же действий помогает уснуть, было известно давно, но причинно-следственная связь не была установлена. Чтобы исправить ситуацию, сотрудники Мичиганского университета провели эксперимент на мышах. Эти грызуны перед сном обычно делают себе гнездо, в которое впоследствии ложатся.
Исследователи решили проследить за активностью нейронов головного мозга животных во время этого ритуала. В результате они обнаружили, что во время создания гнезда для сна у мышей активируются нейроны в латеральном гипоталамусе. Это участок, расположенный в переднем мозге, который отвечает за чувство голода, страх, жажду, и другое поведение. В частности, латеральный гипоталамус контролирует интенсивность сна.
Грызуны перед сном делают себе гнезда
Чтобы убедиться, что сделанные выводы верны, ученые стали мешать мышам создавать себе гнездо перед сном. В результате они заметили, что грызунам стало требоваться больше времени, чтобы заснуть. Более того, качество сна животных, которые не готовились ко сну, заметно снижалось.
Чтобы сделать окончательные выводы, ученые решили искусственно подавить нейроны, которые были активны во время создания гнезда. Это привело к тому, что мыши перестали готовиться ко сну. При этом они долго не могли уснуть и плохо спали. Отсюда следует, что нейроны, которые отвечают за “предсонную” рутину, действительно помогают заснуть.
Механизм и осложнения инсулинрезистентности
Одним из механизмов, сопровождающих чрезмерное количество жира в организме и недостаточную физическую активность, является феномен увеличения секреции инсулина. Этот механизм имеет компенсационную задачу: он предотвращает гипергликемию, потому что жировая ткань, в отличие от мышечной, обладает гормональной и метаболической активностью (проще говоря), способствует гипергликемии.
Однако со временем, как и любой перегруженный механизм компенсации, он постепенно выходит из строя. Из-за избытка инсулина происходит реактивная гипогликемия, то есть снижение уровня глюкозы через несколько часов после еды.
Когда чувствительность к инсулину снижена, появляются преддиабетические состояния (ненормальный уровень глюкозы натощак, ненормальная толерантность к глюкозе), за которыми следует диабет типа 2. Тем временем могут появляться нарушения, связанные с избытком инсулина, такие как сердечно-сосудистые заболевания или кожные патологии.
Сердечно-сосудистые заболевания
Кожные патологии
Чувствительность к инсулину зависит не только от жировой массы, но и отчасти определяется генетически, что несет в себе риск диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Она также нарушается при некоторых заболеваниях, наиболее распространенным из которых является синдром поликистозных яичников, что может послужить основанием для неправильной диагностики.
«Обнуление» и замедление часов
Одним из немаловажных успехов ученых было увеличение продолжительности жизни их лабораторных любимцев — круглого червя Caernorhabditis elegans, мушки Drosophila melanogaster и лабораторной мыши Mus musculus с помощью индуцированных мутаций в определенных генах или подбором диеты, ограничивающей калории .
Исследователи давно экспериментально находят гены, влияющие на продолжительность жизни, и пытаются понять механизм их действия. К настоящему моменту таких генов найдено уже несколько десятков (как в модельных организмах, так и в человеке). Например, продлевают продолжительность жизни лабораторных животных мутации, сделанные в следующих сигнальных путях:
- (5′ AMP-activated protein kinase). AMPK — это фермент, который играет роль в поддержании энергетического гомеостаза клетки.
Знаменательно то, что использование подобных приемов продлевало не только жизнь, но и молодость подопытных. Получается, что мы способны экспериментально замедлить ход «часов старения». Но возможно ли часы остановить или, более того, повернуть их стрелки вспять? Следует заметить, что в природе «обнуление» этих часов происходит каждый раз вслед за моментом оплодотворения. Фактический возраст яйцеклетки человека равен возрасту женщины.
Сперматозоид, конечно, возрастом моложе, однако и он успел пройти через ряд клеточных делений. В клетке же, образованной в результате оплодотворения, «возрастной след» родителей отсутствует полностью! Механизмы «обнуления» до сих пор неясны. Но все же понятно, что этот процесс проходит под действием определенных веществ, находящихся в цитоплазме яйцеклетки. Для выживания вида вышеописанный процесс чрезвычайно важен.
- ИПСК способны образовывать опухоли из-за своей высокой пролиферативной активности;
- цикл этот занимает около трех недель, и при том процент успешно перепрограммировавшихся клеток невелик (максимальная эффективность — около 0, 01%) .
Эксперимент Яманаки также подтвердил гипотезу о том, что часы старения взрослых дифференцированных клеток могут быть «обнулены».
Рисунок 1. Схема уже классических экспериментов: клонирование лягушки Джоном Гёрдоном и получение ИПСК методом Синъя Яманаки
Во всех приведенных выше экспериментах омоложение протекает только совместно с дедифференцировкой (то есть с потерей клеточной специализации). Но возможно ли обратить процесс старения вспять, сохранив при этом специфические клеточные функции?
Список использованной литературы
Evans AT, et al. Approach to the patient with unintentional weight loss. https://www.uptodate.com/contents/search. Accessed July 2, 2017.
Abu Freha N. The yield of endoscopic investigation for unintentional weight loss. European Journal of Gastroenterology & Hepatology. 2017;29:602.
Ritchie C, et al. Geriatric nutrition: Nutritional issues in older adults. https://www.uptodate.com/contents/search. Accessed July 2, 2017.
Wilkinson JM (expert opinion). Mayo Clinic, Rochester, Minn. July 9, 2017.
При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением — это опасно для Вашего здоровья!
Выводы
Диагностика инсулинорезистентности как причины избыточного веса — ошибка, где путаются последствия с причиной. Говоря прямо, для решения этих проблем лучше, использовать не тесты на инсулин, а комнатные весы, сантиметр, тесты на уровень глюкозы, измерение артериального давления, а также устройства контроля физической активности.
Анализ глюкозы и инсулина в крови может иметь смысл для эндокринолога, когда врач рассматривает возможность введения фармакологического лечения, например, назначения метформина, в качестве дополнения к нефармакологическому лечению.
ОНЛАЙН-ЗАПИСЬ в клинику ДИАНА
Вы можете записаться по бесплатному номеру телефона 8-800-707-15-60 или заполнить контактную форму. В этом случае мы свяжемся с вами сами.
Заключение
Опыты по омоложению клеток, как и выявление фактора омоложения GDF11, безусловно, впечатляют. Может показаться, что эликсир молодости вот-вот будет изобретен. Но, к сожалению, не так всё просто. Сделанные на сегодняшний день открытия — это лишь самые первые шаги. Ученые далеки от полного понимания механизмов старения и того, каким образом его можно контролировать/регулировать. Не стоит также забывать, что эксперименты проводились на мышах. Будет ли действовать тот же фактор GDF 11 на человека — неизвестно. И, наконец, существует вероятность, что мобилизация стволовых клеток у старых людей инициирует возникновение злокачественных опухолей или других побочных эффектов. Поэтому, если вам предложат омоложения ради испить «настойки из молодой крови» или «коктейль из стволовых клеток», не спешите. Клиники молодости едва ли появятся в ближайшие десять лет. Но если вы хотите быть молодым и крепким уже сейчас, следуйте примеру Джеффри Лайфа (рис. 4), действуйте по-старинке: занимайтесь спортом, бегайте, ешьте овощи и фрукты. Организм перед вами в долгу не останется.
Рисунок 4. Джеффри Лайф, 74-летний бодибилдер. Начал заниматься спортом только в 57 лет. Сейчас он выглядит значительно лучше, чем почти 20 лет назад.