Иммунитет человека

Широкие горизонты системной иммунологии

Так получилось, что оба упомянутых в статье стипендиата работают над задачами, связанными с репертуаром Т-клеточных рецепторов. Но это далеко не единственная область иммунологии, где применяются методы системной биологии. Одни ученые собирают и упорядочивают информацию о сигнальных путях иммунных клеток — чтобы использовать ее при анализе разнообразных омиксных данных. Другие строят математические модели, описывающие поведение лимфоцитов. Третьи используют технологии «распознавания образов» (image recognition) для того, чтобы углубить наше знание о взаимодействии иммунных клеток. И это далеко не полный перечень тем и подходов, которые используют иммунологи сегодня. Своими соображениями о будущем системной иммунологии и самых интересных задачах, стоящих перед этой наукой, с нами поделился старший научный сотрудник ИБХ РАН Иван Звягин (рис. 4):

, с.н.с. отдела геномики адаптивного иммунитета ИБХ РАН и зав. лабораторией механизмов иммунотолерантности НИИ трансляционной медицины РНИМУ им. Н.И. Пирогова

«В современной иммунологии есть интереснейшие направления, где алгоритмы анализа больших “иммунологических” и вообще “биологических” данных играют главенствующую роль, так как на их основе можно создавать инструменты, предсказывающие те или иные иммунологические явления и позволяющие манипулировать иммунным ответом в нужном направлении.

В частности, на данный момент мы плохо понимаем, каким образом в каждом конкретном случае происходит связывание Т-клеточного рецептора с комплексом пептид—МНС (pMHC, peptide-loaded major histocompatibility complex), которое приводит к активации Т-лимфоцитов.

Если мы научимся предсказывать силу связывания TCR с тем или иным pMHC на основе их аминокислотных последовательностей, это позволит понять, чем определяется иммуногенность того или иного антигена. В сочетании со знаниями о закономерностях формирования репертуара распознающих рецепторов, это даст возможность разработать алгоритмы для предсказания оптимальных эпитопов для выработки нужного иммунного ответа против новых инфекций или терапии опухолей, оценки риска распознавания “своего” и рационального дизайна узнающей части рецепторов при совершенствовании способов клеточной терапии (например CAR-T-терапия ).

С другой стороны, те же алгоритмы будут задействованы и в направлении создания неиммуногенных вариантов белковых последовательностей, когда это важно — например при генотерапии. Ответы на все эти вопросы — дело ближайшего будущего

Полученные данные и созданные алгоритмы в дальнейшем позволят разрабатывать способы рационального дизайна иммунной системы, исходя из особенностей конкретного человека, с целью снижения риска развития заболеваний и увеличения продолжительности активной жизни»

Ответы на все эти вопросы — дело ближайшего будущего. Полученные данные и созданные алгоритмы в дальнейшем позволят разрабатывать способы рационального дизайна иммунной системы, исходя из особенностей конкретного человека, с целью снижения риска развития заболеваний и увеличения продолжительности активной жизни».

Как образуются антитела?

На первой неделе заболевания начинают синтезироваться иммуноглобулины М (IgM). Они первыми встречаются с инфекцией, поэтому считаются маркерами острой первичной инфекции. Однако, тест на определение антител класса М может давать неспецифическую реакцию, что в ряде случаев приводит к ложноположительному результату. Поскольку на антитела класса М возложена ответственность первыми начать отражать инфекцию и сделать максимально быстро, то эти белки не очень специфичны и могут не очень точно улавливать вирус.

К неспецифической реакции с тест- системой могут привести процессы, связанные с воспалением в организме: острые и хронические воспалительные процессы, аутоиммунные заболевания, проблемы с щитовидной железой, беременность и так далее. Это называется ложноположительный результат. Давайте подробнее разберемся, на какой день вырабатываются антитела к коронавирусу. При стандартном инфекционном заболевании (в том числе и при коронавирусной инфекции) обычно антитела IgM через месяц исчезают, заменяясь на более специфичные антитела IgG. Однако учёные выяснили, что при коронавирусе IgM могут сохраняться длительное время (до 1,5-3 месяцев от появления симптомов, когда уже сам вирус давно не обнаруживается).

Иммуноглобулины А (IgA) также вырабатываются в острый период инфекции. Их основная цель — защитить слизистые оболочки от коронавируса. IgA более избирательны (специфичны), вырабатываются строго на коронавирус.

Иммуноглобулины G (IgG) синтезируются последними, через 5-6 недель с момента попадания вируса в организм, и сохраняют информацию о коронавирусе. Обычно IgG являются архивом памяти перенесённых инфекций, в большинстве случаев пожизненно, либо на несколько лет. Механизмы развития иммунной реакции на коронавирус пока изучаются. Неясно, стойкий иммунитет формируется или нет. Это предстоит узнать. Но в любом случае, выявление IgG свидетельствует о факте попадания коронавируса в организм и иммунном ответе организма.

Антитела или Т-лимфоциты

В качестве гораздо более дешевого и доступного теста, чем FACS, иммунологи смотрят не на сами клетки, а на то, что иммунные клетки производят . Вспомним рецепторы, которые служат для решения задачи точного, прочного и выборочного связывания вирусных белков-антигенов. Т-клетки держат рецепторы на поверхности, на клеточной мембране. А вот В-лимфоциты свои уникальные рецепторы синтезируют как в мембранной, так и в растворимой форме — эти растворимые В-клеточные рецепторы и есть антитела. Получается, что вместо флуоресцентных меток и В-клеток памяти можно просто измерить концентрацию антител? Вдобавок, учебник иммунологии рассказывает, что В-клетки формируют память с помощью Т-клеток. Значит ли это, что если антитела есть, то уже произошло формирование памяти: сначала на уровне Т-клеток, затем на уровне В-клеток?

Да, текущие представления об иммунологии человека говорят: высокий уровень антител подразумевает, что Т-клеточный иммунный ответ тоже есть. Тем не менее известны и неклассические механизмы, при которых В-клетки быстро начинают производить антитела (чаще классов IgD, IgM) вне особых зон лимфоузла и при меньшем контроле со стороны Т-клеток. Обратная логика оказывается неверной: Т-клеточная иммунная память не зависит от наличия антител в крови, формируется независимо и сохраняется дольше.

Интуитивно кажется, что было бы отлично сохранять в крови антитела к коронавирусу после вакцинации или инфекции на всю жизнь. Некоторые инфекции формируют такой иммунный ответ, и это коррелирует с иммунной защитой, то есть вероятностью не заболеть при повторном заражении . Но для других инфекций уровень антител в крови достаточно быстро, за несколько месяцев, снижается. Так происходит потому, что за свою жизнь человек встречает сотни тысяч типов вирусов, и производить антитела на все вирусные антигены просто невозможно. Приходится выбирать, происходит конкуренция с защитой от других инфекций, а также конкуренция с антителами, которые нужны для регуляции собственной физиологии организма. Антитела постепенно снижают концентрацию и пропадают из крови, но сохраняются В-клетки памяти, которые смогут вновь производить нужные антитела при необходимости.

Было бы идеально, чтобы организм производил антитела и держал их в оптимальной концентрации в крови не во время повторной болезни, а чуть заранее: до заражения. Именно для этого существуют сезонные ревакцинации: небольшая бустерная доза антигена поступает заранее и через 9–14 дней иммунитет снова подготовлен к сезонному контакту с большим количеством вирусных частиц вокруг. А постоянное, круглогодичное производство антител на высоком уровне можно оставить тем В-лимфоцитам, которые действительно каждый день сталкиваются с одними и теми же бактериями и вирусами: например, В-лимфоцитам слизистой ЖКТ, работающим с кишечными симбионтами.

Что такое антитела к COVID-19?

Антитело (иммуноглобулин) – это белок, продуцируемый В-лимфоцитами и плазматическими клетками, стимулированными антигеном, то есть в случае заболевания COVID-19 – белком SARS-CoV-2 (в основном шиповым белком). Антитела создаются для нейтрализации патогенов, против которых они были произведены. 

Антитела могут образовываться после контакта с возбудителем (вирусом или бактерией) или в результате введения вакцины против заболевания. Имеющиеся в настоящее время вакцины против COVID-19 стимулируют выработку в организме пайкового белка – антигена, стимулирующего выработку антител и иммунных клеток.

Антитела состоят из четырех пептидных цепей – двух легких и двух тяжелых, соединенных между собой специальными связями. Антитела в организме можно разделить на несколько классов: IgA, IgM, IgG, IgE, IgD. Принадлежность к классу зависит от структуры тяжелой цепи антитела.

Обследование на наличие инфекций

Одновременно с исследованием иммунной системы мы обычно уточняем наличие в организме инфекций и характер их взаимодействия с иммунитетом. Человек постоянно взаимодействует с микробами. В норме микробы оказываются под контролем иммунной системы и во внутренние среды организма не проникают. Но если работа иммунитета нарушена – заражение происходит легко. Лечение таких инфекций правильнее проводить в комплексе с восстановлением иммунной системы. Поэтому правильное обследование перед лечением – это «Иммунограмма + Инфекции». Действует выгодное спецпредложение

Какие возможны исследования на инфекции:

• Антитела и ПЦР-исследования крови для выявления инфекций.
• Анализ кала на дисбактериоз и кишечные инфекции.
• Осмотр врачом гинекологом (для женщин) или урологом (для мужчин) с забором соскоба для последующего лабораторного ПЦР-исследования и бактериологического посева.
• Забор бактериологических посевов и ПЦР-мазков из полости носа и глотки, глаз, бакпосев и ПЦР-исследование мочи, мокроты, суставной жидкости, гноя и др.

Классификация иммунодефицитных состояний

Первичные иммунодефициты – это врожденные нарушения состояния иммунитета с дефектами одного или нескольких его компонентов (клеточного или гуморального иммунитета, фагоцитоза, системы комплемента).

Классификация первичных иммунодефицитных состояний:

1. патология гуморального звена имунитета, т. е. недостаточность выработки антител;

2. патология клеточного звена иммунитета, опосредованная Т-лимфоцитами;

3. комбинированные формы (ТКИН) гуморальной и лимфо-цитарной недостаточности.

Вторичные иммунодефицитные состояния – это нарушения иммунной системы, развивающиеся в постнеонатальном периоде у детей или у взрослых и не являющиеся результатом генетических дефектов. Причины, приводящие к развитию вторичных иммунодефицитных состояний: дефект питания, хронические вирусные и бактериальные инфекции, химио– и кортикостероидная терапия, нерациональное использование лекарственных препаратов, возрастная атрофия тимуса, воздействие радиации, несбалансированное питание, некачественная питьевая вода, обширные хирургические операции, чрезмерные физические нагрузки, множественные травмы, стрессы, воздействие ядохимикатов, другие факторы внешней среды.

Классификация. Классификация вторичных иммунодефицитных состояний.

1. Системные, развивающиеся вследствие поражения иммуногенеза (при лучевых, токсических, инфекционных и стрессорных поражениях).

2. Местные, характеризующиеся региональным поражением иммунокомпетентных клеток (локальные нарушения иммунного аппарата слизистых, кожи и других тканей, развившиеся вследствие местных воспалительных, атрофических и гипоксических нарушений).

Заболевания, сопровождающиеся вторичными иммунодефицитными состояниями

• Инфекционные заболевания: протозойные и глистные болезни; бактериальные, вирусные и грибковые инфекции.
• Нарушения питания: истощение, кахексия, синдром маль-абсорбции и др.
• Экзогенные и эндогенные интоксикации – при почечной и печеночной недостаточности, при отравлениях и др.
• Опухоли лимфоретикулярной ткани (лимфолейкоз, тимо-ма, гранулематоз и другие новообразования).
• Болезни обмена (сахарный диабет).
• Потери белка при кишечных заболеваниях, при нефроти-ческом синдроме, ожоговой болезни и др.
• Действие различных видов излучения.
• Сильные длительные стрессы.
• Действие лекарственных препаратов.
• Блокада иммунными комплексами и антителами лимфоцитов при аллергических и аутоиммунных заболеваниях.

Оценка иммунного статуса в первую очередь актуальна для часто болеющих простудными заболеваниями, для больных хроническими инфекционными заболеваниями – гепатитами, герпесом, ВИЧ

Для ВИЧ-инфицированных особенно важно регулярно сдавать иммунологический анализ крови, т.к. только данные о клеточном иммунитете, точнее о состоянии пула CD4 лимфоцитов, достоверно отражают динамику развития болезни и позволяют делать относительно точные прогнозы

Не менее важны иммунологические исследования крови для аллергологических и ревматологических больных, людей страдающих заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Иммунологическое исследование крови позволяет определить количество лимфоцитов и концентрацию их различных подвидов, наличие иммуноглобулинов IgM, IgA, IgG, оценить интерфероновый статус пациента, и выявить его чувствительность к тем или иным препаратам или индукторам интерферона.

Роль иммуноглобулинов

Антитела делятся на несколько классов: иммуноглобулины А, E, D, G, M. Иммуноглобулины типа А участвуют в первичном поверхностном контакте с микробами, в частности препятствуют проникновению микробов в организм, формируют антитоксический иммунитет. Они способны создавать особые полимерные формы – секреторный иммуноглобулин А. Именно этот иммуноглобулин препятствует прикреплению чужеродного агента к клеткам пограничных тканей (слизистых оболочек). Благодаря иммуноглобулинам типа G и M осуществляется защита организма от уже проникших внутрь инфекционных агентов. Ранними защитными белками являются иммуноглобулины М, а иммуноглобулины класса G являясь основным фактором гуморального звена иммунитета человека, отвечают за выздоровление организма в целом. К тому же, иммуноглобулины этого класса могут на протяжении долгого времени защищать от повторного внедрения различных микроорганизмов. Иммуноглобулины Е несут ответственность за возникновение аллергической реакции.

Механизм действия альфа-интерферонов

Вирусы покрыты оболочкой, защищающей располагающиеся внутриядерные молекулы ДНК или РНК. Когда они проникают в клетку, оболочка разрушается и происходит производство вирусных белков. Формируется вирусное потомство – иногда миллионы новых копий вируса. Воспроизведенные таким образом вирусы ищут новые клетки. А пораженные клетки человека, как правило, погибают. Альфа-интерфероны устремляются к клетке с вирусом, запуская ряд сигнальных реакций и не дают вирусу возможности синтезировать собственные белки для начала размножения. Кроме того, альфа-интерфероны вступают в контакт с соседними клетками, изменяют свойства их мембран таким образом, что они становятся невосприимчивыми к атакам вирусов. К тому же, интерфероны 1 типа корректируют и восстанавливают иммунитет, а также помогают иммунной системе бороться с антигенами. Иммуномодулирующий эффект альфа-интерферонов заключается в том, они регулируют экспрессию белков HLA, участников формирования иммунного ответа, и чувствительность к информационным белковым молекулам (цитокинам), определяющих выживаемость иммунных клеток. Они также повышают активность естественных киллеров, которые устанавливают с пораженной клеткой прямой контакт и уничтожают ее. Помимо этого интерфероны усиливают действие макрофагов, которые захватывают чужеродные частицы и переваривают их. Интерфероны 1 типа увеличивают и стимулируют рост иммунных клеток, усиливая борьбу иммунной системы против возбудителей самых разных заболеваний.

По материалам:

“Иммунология в клинической практике”, К.А. Лебедев, И.Д.Понякина.

“Вторичные иммунодефициты: необходимость корректной диагностики и адекватной интерфероно- и иммунотерапии”,  И.В. Нестерова.

Материалы подготовлены сотрудниками компании ООО «Ферон» на основе открытых информационных источников

Что такое иммунная система и иммунитет. Серологические реакции иммунитета.

Иммунной системой у животных и человека называется специализированная система органов, клеток и продуцируемых этими клетками молекул, предназначенная для защиты внутренней среды организма от попадания чужеродных органических молекул. Основное назначение иммунной системы — защита организма от биологической агрессии. 

Иммунный ответ — многоэтапный процесс распознавания и разрушения патогена и по­вреждённых им тканей. В основе этого процесса лежит уникальное свойство иммунной системы отличать «свое» от «чужого»  и применять по отношению к «чужому» механизмы нейтрализации и уничтожения, а именно — иммунные реакции.

Иммунитет (от латинского «immunitas»- освобожденный) – механизм защиты организма от живых тел и веществ, несущих на себе признаки генетической чужеродности и создающих опасность для организма. Иммунитет обеспечивает устойчивость организма к инфекционным агентам и резистентность к опухолям.

По типу механизмов иммунной защиты различают два вида иммунитета — врожденный и адап­тивный (приобретенный).

Врождённый иммунитет — это  генетически закреплённая способность противостоять инфекции, присущая каждому организму с рождения. Врожденный иммунитет человека поддерживается всеми элементами, с которыми он рождается. Для человека элементами врожденной системы являются наружные оболочки тела и его внутренние компоненты. Кожа и слизистые оболочки  имеют ряд механизмов для уничтожения и удаления чужеродных агентов. Поэтому они представляют эффективный барьер для антигенов, в том числе для микроорганизмов.

Собственных возможностей врождённого иммунитета часто бывает недостаточно, чтобы очистить организм от проникших патогенов и сдержать развитие инфекции. Именно поэтому в процессе эволюции живых организмов, начиная с челюстных рыб, к врождённому иммунитету добавился адаптивный (приобретенный) иммунитет — специфический.

Приобретенный иммунитет имеется только у позвоночных. Сама способность запускать иммунный ответ на чужеродное вторжение — врожденная. Однако, в отличие от врожденного иммунитета, срабатывающего мгновен­но или в течение первых нескольких часов после контакта с патогеном, независимого от контакта с патогенными, адаптивный иммунный ответ разви­вается только в ответ на контакт со вторгшимся объектом. Приобретенный иммунитет приобретается при контакте с конкретным антигеном и специфичен именно к нему; отсюда и его название — приобретенный иммунитет. 

Материальные носители приобретенного иммунитета — лимфоциты. Уникальное и отличительное свой­ство лимфоцитов как множества клеток — способность распознавать почти неограниченное разнообразие чужеродных молекулярных объектов — антигенов. 

Существуют две ветви приобретенного иммунитета, которые взаимодействуют друг с другом, чтобы устранить антиген. Одно определяется участием в основном В-клеток и циркулирующих антител, в форме так называемого гуморального иммунитета (термин «гуморальный» ранее использовали для определения жидких сред организма). Другое направление определяется участием Т-клеток, которые не синтезируют антител, но синтезируют и высвобождают различные цитокины, действующие на другие клетки. В связи с этим данный вид приобретенного иммунного ответа называется клеточным или клеточно-опосредованным иммунитетом.

Серологические реакции иммунитета – это реакции между антигеном и антителом, которые происходят в живом организме и могут быть воспроизведены в лабораторных условиях. Эти реакции названы так от латинского слова «serum» — «сыворотка», так как для их постановки используют сыворотки, содержащие антитела.

Клеточный и гуморальный иммунитет

Все защитные реакции в организме осуществляются за счет разных компонентов иммунитета: клеток и белков. Макрофаги и некоторые лимфоциты формируют клеточное звено. Причем макрофаги захватывают и переваривают чужеродные структуры, а затем передают информацию об этом лимфоцитам. В клеточном звене образуется клон лимфоцитов (разновидность белых клеток крови), который обладает способностью разрушать мембраны, так называемых клеток-мишеней, где имеются чужеродные структуры. Гуморальный иммунитет человека обеспечивается специфическими белками (антителами). Его действие реализуется через В-лимфоциты, которые еще не контактировали с антигенами, но после контакта они начинают активно вырабатываться антитела (иммуноглобулины, Ig), которые действуют на чужеродный агент. Эти белки обладают свойством прилипать к некоторым компонентам микроба, приводя к его разрушению или быстрому выведению из организма. Есть несколько видов антител, и каждый выполняет свою специфическую функцию.

Цитокины

Сигнальные белковые молекулы, с помощью которых информация о воспалении или инфекции распространяется куда попало.

Интерлейкин 1 (IL-1). Сигнальный белок.

II. Адаптивная иммунная система

Адаптивная иммунная система (adaptive system) работает гораздо медленнее (и сложнее). Очень кратко механизм её работы в правой части рисунка. Я постараюсь дать общее представление без огромного количества специальных терминов.

Для начала, антигенпрезентующие клетки иммунной системы (APC) берут куски патогена и путешествуют в лимфоузлы, где встречаются с T-лимфоцитами / T-cell. При встрече они говорят “гляди, чего у меня есть!”. T-лимфоциты видят, что кусок патогена не является родной частью организма, и превращаются в один из двух видов:

1. либо в Т-киллеры (cytotoxic T-cell, которые умеют убивать)
2. либо в Т-хелперы (T-helper cell, которые активируют B-лимфоциты / B-cell).

B-лимфоциты умеют производить огромное количество антител / antibody). Антитела доставляются к месту инфекции и очень сильно помогают другим клеткам иммунной системы обнаруживать и уничтожать патогены. Процесс выработки антител не сильно быстрый, концентрация достигает пика дней через 10–15.

Основные показания для обследования иммунитета

Мы обследуем иммунную систему, если заболевание протекает при ее участии. В основном, это:

• Наличие хронического воспаления где-либо, когда иммунитет не в силах справиться с инфекцией (тонзиллит, фарингит, бронхит, цистит, пиелонефрит, гастрит, дисбактериоз, простатит, уреаплазма, молочница, герпес и др.);
• Наличие аутоиммунного, ревматического заболевания, когда иммунитет может проявлять агрессию к здоровым тканям организма, принимая их за чужеродные;
• Частые (более 6 раз в год) и длительные заболевания «простудами»: инфекционные заболевания кожи, слизистых, дыхательных путей с длительным течением и низкой эффективностью при лечении антибиотиками
• Аллергия;
• Нейроинфекции, в т.ч., арахноидит;
• Риск онкологических заболеваний (снижение противоопухолевого иммунитета, неблагоприятная наследственность, радиоактивное облучение и др.), состояние после операций, химиотерапии, лучевой терапии.
• Повышение температуры на протяжении 2-х недель без причины
• Увеличение лимфатических узлов
• Снижение массы тела без видимой причины
• Чувство усталости, боли в мышцах, потеря работоспособности
• Частые рецидивы герпеса, молочницы, тонзиллита, фарингита, ринита, гайморита, дерматита цистита, пиелонефрита, бронхита и других хронических воспалительных заболеваний