Биллиарный цирроз печени

Цирроз означает потерю функционирующих клеток, их замещение на рубцовую ткань. Билиарный цирроз печени вызывает длительный застой желчи (холестаз). Установлено, что чаще выявляется у женщин зрелого возраста. Итогом разрушения органа становится печеночная недостаточность. В МКБ учитывается в общей группе «фиброзов и циррозов печени» с кодом K74. Заболевание различают на первичное и вторичное.

Статистика распространенности

Первичным билиарным циррозом печени (ПБЦ) в 90% случаев болеют женщины 35–70 лет. Среди взрослого населения распространенность составляет 23–25 на 1000000. Разные данные по территориям и странам объясняются малой доступностью диагностических тестов.

Заболевание выявляется среди членов одной семьи у сестер, близнецов, матерей и дочек. Проведенные исследования показали, что доля семейных случаев билиарного цирроза печени в крупных городах составляет от 1 до 7% от всех случаев первичного заболевания.

Чаще наследование осуществляется по материнской линии дочерям. Важно, что у потомков со второго поколения признаки болезни появляются в более молодом возрасте.

Чем отличается первичный и вторичный цирроз?

Деление билиарного цирроза печени на 2 группы связано с изучением причины возникновения патологических изменений. При первичном процессе пока не удалось выявить точную этиологию заболевания. Установлено, что в желчных протоках длительно бессимптомно протекает воспалительный процесс (холангит).

Происходит разрастание (пролиферация) внутреннего слоя эпителия. Накопление желчных кислот вызывает и поддерживает воспаление в печеночной паренхиме. Вокруг центральных зон долек развивается фиброз.

Изменения касаются только внутрипеченочных протоков

Один из установленных фактов — обнаружение специфических антител в 95% случаев именно при ПБЦ. Антигенами являются вещества внутренней оболочки митохондрий клеток эпителия. Как оказалось, они не уничтожают клетки, не разрушают протоков, вызывают скопление определенных видов Т-лимфоцитов. Подобный механизм поражения относится к аутоиммунным.

Первичная форма болезни часто сочетается с васкулитами, склеродермией, целиакией, ревматоидным артритом, аутоиммунным тиреоидитом, при которых тоже страдает иммунная система организма и происходит нарушение ее регуляции.

К предрасполагающим факторам относят:

• наследственную предрасположенность;
• снижение иммунитета;
• перенесенные инфекции, особенно вирусные (наиболее вероятно влияние вирусов герпеса и Эпштейна-Барр).

Вторичным называют билиарный цирроз печени с явной причиной. В этих случаях непроходимость протоков вызывается:

• камнями;
• опухолью;
• аномалиями строения;
• послеоперационными рубцами;
• отечной поджелудочной железой при панкреатитах;
• увеличенными лимфоузлами при лимфадените.

Какие изменения происходят в иммунном составе крови больного?

Антимитохондриальные антитела образованы иммуноглобулинами типа М (IgM). Учеными изучены 9 видов антигенов к митохондриальной оболочке, из них:

• М2 — имеются во всех случаях при первичном билиарном циррозе, считаются патогномоничными (определяющими болезнь);
• М4 — выявляют при сочетании поражения желчных протоков с аутоиммунным гепатитом;
• М8 — обнаруживают при тяжелой прогрессирующей форме заболевания;
• М9 — указывает на раннюю стадию билиарного цирроза.

Иммунные комплексы циркулируют в кровотоке. Чем большее количество образуется, тем массивнее отложения в желчных протоках и выраженность иммунного воспаления.

Кроме антимитохондриальных, при ПБЦ печени обнаруживаются антитела:

• антинуклеарные к ядрам клеток (20–40% случаев);
• к белкам гладкой мускулатуры (у половины пациентов);
• на другие компоненты желчных протоков (60%);
• к ацетилхолиновому рецептору;
• антилимфоцитарные;
• антитиреоидные;
• антитромбоцитарные;
• ревматоидный фактор.

Они мало специфичны для диагностики.

Стрелкой показан заросший проток в дольке печени

Изменения в строении печени

Изучение гистологических признаков позволило выделить четыре стадии в формировании билиарного цирроза. Они более типичны для первичного процесса. Начальная (первая) — в протоках печеночных долек обнаруживают хроническое негнойное воспаление с инфильтратами, начинается разрушение клеток эпителия. За пределы протоков воспаление не переходит.

Вторая — вокруг происходит разрастание рубцовой ткани, увеличивается количество клеток эпителия. Образуются очаги прорастания в печеночную паренхиму. Число проходимых протоков уменьшается.
Третья (фиброзирование) — соединительная ткань из очагов распространяется на все дольки печени. Одновременно развиваются множественные участки воспаления. Растет застой желчи.

Четвертая (собственно цирроз) — большинство протоков отсутствует, выраженный застой желчи, дольки печени замещаются соединительной тканью.

Симптомы билиарного цирроза печени

Клинические проявления первичной и вторичной формы одинаковы. Начальным проявлением заболевания (в первую стадию) пациенты считают потемнение кожи (хотя в действительности патологический процесс начался задолго до этого).

Коричневые пятна появляются сначала на спине в области лопаток, на суставах по разгибательной поверхности, затем на других участках (в 25% случаев). Вызваны нарушенным пигментным обменом и отложением меланина. Наблюдаются изменения, называемые лихенизацией кожи (огрубление, утолщение, более выраженная подчеркнутость рисунка).

Признаки заболевания печени

Кожный зуд мучает человека в половине случаев несколько месяцев и лет. Больные чаще всего обращаются к дерматологу.

Симптом вызывается накопленными в крови желчными кислотами, они раздражают нервные окончания на коже. Кроме того, в больной печени вырабатываются особые вещества (пруритогены), способствующие кожному зуду.

На веках образуются ксантелазмы (у каждого десятого пациента) — небольшие желтые выступающие образования в виде бляшек из холестерина. Могут локализоваться на коже груди, ладонях, спины, в области разгибательной поверхности локтевых и коленных суставов, на ягодицах.

Возможны боли тупого характера в подреберье справа, чувство тяжести, горечи во рту. Ухудшение пациенты связывают с перееданием жирной пищи, приемом алкоголя. Печень увеличена и умеренно болезненна у 25% пациентов, а селезенка — у 15%.

Желтушность кожи и склер (у 10% пациентов) вызывается сбросом в кровь билирубина. Желтуха у большинства пациентов развивается в течение полугода или двух лет после первого возникновения зуда. У ¼ больных они появляются вместе.

Наличие одной желтухи без сопровождения зудом кожи не характерно для билиарного цирроза

Быстро нарастающая интенсивность желтухи считается неблагоприятным признаком высокой активности процесса. У беременных женщин в третьем триместре зуд и желтушность расцениваются как проявление временного холестаза.

Часто присоединяются: мышечные боли, усталость, слабость. Такие симптомы, как «печеночные ладони» и «сосудистые звездочки» на лице в начальной стадии встречаются редко. Пациенты не обращаются на этом этапе к врачу, стараются лечить себя травами, притираниями. Многие проявления связывают с возрастными или климактерическими нарушениями.

Прогрессирование процесса сопровождается резким усилением симптоматики. Интенсивный зуд кожи не дает заснуть, мучает человека в дневной время, усиливается после теплой ванны. Расчесы нагнаиваются, тело покрывается сыпью. На коже образуются заживающие корочки, белые пятна, похожие на витилиго.

Темные участки кожи грубеют, на ладонях и ступнях появляются утолщения. Конечные фаланги пальцев рук приобретают форму «барабанных палочек».

Печень и селезенка увеличиваются до больших размеров, плотные при пальпации. Боли в подреберье справа становятся интенсивными. Из-за выраженной слабости теряется трудоспособность. Недостаток энергии определяется снижением биохимических реакций в печеночной ткани. Ухудшается аппетит, падает вес тела. Возможно повышение температуры.

Расширенные вены пищевода видны при фиброгастроскопии

Нарастание давления в системе портальной вены из-за сдавления рубцовой тканью приводит к расширению вен пищевода и части желудка. Поэтому возможны признаки желудочного кровотечения со рвотой кровью, черным стулом. Кровотечения поддерживаются задержкой синтеза в печени протромбина и веществ системы свертывания.

Изменение процесса пищеварения проявляется в тошноте, рвоте, болях по всему животу, неустойчивом стуле (наклонности к поносам). Вызвано недостаточным поступлением желчи в кишечник.

Нарушенный обмен билирубина вызывает потемнение мочи и изменение цвета кала до светло-серого оттенка.

Авитаминоз — возникает от потери функций печени синтезировать витамины, белки, нарушения усвоения и переработки пищи в кишечнике. Синдром мальабсорбции (нарушенного всасывания) жирорастворимых витаминов вызван атрофией ворсинок тонкого кишечника.

Недостаток витамина D проявляется болями в суставах («билиарный ревматизм»), костях, ребрах, позвоночнике. Редко развивается остеопороз, о котором судят по частым переломам, возникновению трещин в костях на фоне незначительных физических нагрузок. У пациентов разрушаются и выпадают зубы.

Уменьшенное всасывание витамина А вызывает нарушение зрения, усугубляет кожные проявления

Для снижения поступления витамина К типично развитие геморрагического синдрома. Одновременно у пациента могут обнаружить проявление гломерулонефрита, поражение слюнных желез, другие печеночные синдромы.

В 3–4 стадии болезни у пациента проявляются:

• асцит — переход жидкости в брюшную полость, увеличение живота, расширение подкожных вен вокруг пупка;
• признаки энцефалопатии — сонливость днем и бессонница ночью, психические изменения, резкое снижение памяти, головные боли.

Исходом билиарного цирроза печени является коматозное состояние и смерть.

Синдромы поражения печени

В клинических проявлениях билиарного цирроза печени врачи выделяют ряд синдромов:

• Синдром Шегрена — выявляется наиболее часто. Образуется в связи с одновременным поражением слезных и слюнных желез, прекращением их функционирования. Проявляется сухостью глаз, ротовой полости, воспалением слюнных желез (паротит).
• Полигландулярный синдром — иммунные комплексы поражают эндокринные органы. Особенно чувствительна поджелудочная железа. Нарушается выработка инсулина. У женщин прекращается продуцирование половых гормонов, что проявляется в отсутствии менструаций, у мужчин — изменяются вторичные половые признаки, атрофируются яички, возникает импотенция. Наблюдается гипофункции коры надпочечников и гипоталамуса.
• Легочный синдром — ткань легких теряет воздушность, уплотняются перегородки между ацинусами, образуется фиброз.

Сочетание с другими аутоиммунными болезнями

Первичный билиарный цирроз имеет одинаковый патогенез с другими аутоиммунными заболеваниями, поэтому в диагностике обращают внимание на сочетание симптомов системного поражения. Наиболее часто проявляется совместно с болезнями соединительной ткани (ревматоидный артрит, красный плоский лишай, дерматомиозит, системная красная волчанка). 4% пациентов больны склеродермией с поражением кожи рук, лица, голеней, сухостью глаз, отсутствием слюны.

У каждого пятого больного имеется аутоиммунный тиреоидит, известны случаи развития диффузного токсического зоба. Атрофия слизистой тощей кишки напоминает целиакию, в сигмовидной и прямой — вызывает язвенный колит. Доказана связь одновременного развития при холестазе аутоиммунной тромбоцитопении, миелита нервных окончаний.

Со стороны почек наблюдается мембранозный гломерулонефрит. Из-за повышенного отложения меди в канальцах формируется канальцевый ацидоз. Обычно присоединяется инфекция с дальнейшими признаками пиелонефрита.

В желчных протоках, кроме аутоиммунного процесса, образуются камни пигментного типа. Они редко вызывают клинику желчекаменной болезни, в общий желчный проток не перемещаются. Важное значение имеет недостаточность поджелудочной железы.

У 80% пациентов на МРТ в воротах печени обнаруживают увеличенные лимфоузлы, также гипертрофируются околосердечные и лимфоузлы брыжейки

У пациентов мужского пола выявлена связь с раком толстого кишечника, лимфогранулематозом, опухолями предстательной железы и бронхов.

Как проводится диагностика?

В диагностике всегда исключают другие похожие по клиническим проявлениям заболевания печени. Чтобы выявить билиарный цирроз печени необходимо изучить жалобы пациента, выяснить особенности наследственности, провести анализ функционирования печени возможными лабораторными тестами, подключить иммунологические исследования, инструментальные методы.

Оценка лабораторных данных

В общем анализе крови обнаруживают анемию, рост СОЭ, лейкоцитоз, панцитопению в случае развития синдрома гиперспленизма. Анализ мочи показывает повышенное содержание белка, билирубинурию при отсутствии уробилина. Анализ кала дает отрицательный или слабо положительный тест на стеркобилин.

В биохимических исследованиях крови на характерный синдром холестаза указывают:

• гипербилирубинемия (за счет роста конъюгированной фракции);
• рост гаммаглобулинов, снижение альбуминовой фракции;
• увеличенное содержание ферментов (щелочной фосфатазы, глютамилтранспептидазы, аминотрансфераз);
• повышенная концентрация желчных кислот (особенно литохолевой);
• нарушенный жировой обмен с измененным соотношением холестерина, фосфолипидов, бета-липопротеинов;
• рост неэстерифицированных жирных кислот;
• содержание железа снижено, а меди увеличено.

Изменения могут быть обнаружены при бессимптомном течении. Иммунологические исследования крови при ПБЦ показывают падение общего количества Т-лимфоцитов, повышение содержания иммуноглобулинов типа М, реже растут IgA и IgG, наличие антимитохондриальных антител на ранних стадиях. Иногда обнаруживают в сыворотке антитела к тиреоглобулину, ревматоидный фактора.

Роль инструментального обследования

Среди инструментальных методик признаки билиарного цирроза помогают обнаружить следующие способы диагностики. УЗИ печени и желчевыводящих путей — регистрируется рост размеров печени, отсутствие изменений в крупных протоках желчи. У 1/3 пациентов находят конкременты в желчевыводящих путях.

УЗИ селезенки — типично значительное увеличение размеров органа. Компьютерная и магниторезонансная томография проводится с целью дифференциальной диагностики. Фиброэзофагогастродуоденоскопия — на стадии цирротических изменений в печени видны расширенная венозная сеть желудка и пищевода. Исследование необходимо для установления причины при вторичном билиарном циррозе.

Радиоизотопное исследование с препаратом, меченным изотопами йода, выявляют степень поражения ткани печени

Холангиография — проводится внутривенным введением контрастного вещества (только если содержание билирубина выше нормы в 4 раза). При этом видны внепеченочные желчные протоки, чаще всего без изменений.

Что дает пункционная биопсия печени?

В исследовании гистологической картины главное значение придается выявлению признаков разрушения внутрипеченочных междольковых и септальных проходов. Установление стадии болезни не является основным. Потому что изменения различаются очаговостью, развиваются с разной скоростью на каждом участке.

Четких морфологических отличий между стадиями нет. Наибольшие сложности возникают при сравнении II и III стадии. При бессимптомном течении можно выявить III стадию процесса. Исследование биоптатов в динамике показали, что одна стадия может стабильно держаться в течение многих лет.

Дифференциальная диагностика

Для решения вопроса о назначении лечения билиарного цирроза печени необходимо в первую очередь отличить первичное и вторичное заболевание. Первичный процесс дифференцируют:

• с склерозирующим холангитом;
• активным гепатитом с холестазом;
• лекарственным гепатитом (к выраженному холестазу приводит прием анаболических гормонов, Аминазина, оральных контрацептивов, Метилтестостерона, Хлорпропамида, сульфаниламидов);
• раком печени и желчевыводящих путей.

Лечение

Пациенту назначается обязательная диета, исключающая алкогольные напитки, любые вещества, раздражающие печень, обладающие наиболее сильным аллергизирующим действием: жирное мясо, жареные и копченые блюда, острые соусы, шоколад, кофе и какао, приправы, цитрусовые, клубнику и землянику, смородину.

Рекомендуется пища, приготовленная варкой, на пару или тушением, тефтели, фрикадельки из мяса, рыбы, овощные запеканки, нежирные супы, молочные изделия, обезжиренный творог, неострый сыр. Яблоки, сливы, груши можно добавлять, если разрешит лечащий врач. Для нормализации оттока желчи наиболее показаны препараты из урсодезоксихолевой кислоты.

Препарат приходится принимать длительными курсами, он имеет антифиброзное действие

Гепатопротекторы (Эссенциале, Карсил, ЛИВ- 52, Фосфоглив, Эсливер, Хофитол, Силимарин, Гепабене) позволяют защитить клетки печени от разрушения, отдалить образование цирроза. Для снятия кожного зуда рекомендуют: антигистаминные средства (мало эффективны), Холестирамин, ультрафиолетовое облучение. С целью восполнения баланса витаминов назначают: витамин D с кальцием, Ретинол или Аевит, Кальцитонин.

Применение кортикостероидов в комбинации с иммунодепрессантами (Азатиоприном, Пеницилламином, Хлорамбуцилом) дает улучшение, но нежелательно из-за активации остеопороза. Циклоспорин А, Метотрексат назначают длительными курсами под контролем негативного действия на почки, комбинируют с Колхицином. При вторичном процессе могут потребоваться антибиотики.

Хирургические методы применяются при первичном билиарном циррозе для обеспечения оттока желчи (трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование) или портокавальное шунтирование с установкой стентов. Метод ненадолго задерживает терминальную стадию болезни.

Доказано, что удалять желчные камни, если они не вызывают острых симптомов, не следует, операцию пациенты переносят плохо. Самое главное вмешательство при этой патологии — трансплантация печени. При вторичной форме показано удаление желчного пузыря для предупреждения застоя желчи.

Осложнения и прогноз

Билиарный цирроз осложняется следующими состояниями:

• кровотечением из вен пищевода;
• переломами;
• печеночной энцефалопатией (встречается редко);
• холангиокарциномой — перерождением воспаления в раковую опухоль.

У пациенток в 4,4 раза растет вероятность развития рака молочной железы. При первичном циррозе прогноз выживаемости неблагоприятный. Проводимое лечение позволяет продлить жизнь максимально на 15 лет. Летальный исход наступает от кровотечения или печеночной комы.

Выживаемость после пересадки печени в течение пяти лет составляет 60–70%. Состояние заметно улучшается, хотя антитела в крови пациентов остаются, поэтому в ¼ случаев процесс рецидивирует и необходима повторная операция.

Первичная форма билиарного цирроза печени пока относится к неизлечимым болезням. Применяемые варианты лечения не подтверждают на практике ожидаемую эффективность. Пациентов следует выявлять на ранних этапах, особенно из групп риска и начинать лечение в доклинической стадии болезни.