Последствия отказа от глюкокортикоидов
Незамещение глюкокортикоидов связано с гипоталамико-гипофизарно-надпочечниковым (HPA) ингибированием (подавлением). Экзогенные ГКС ингибируют кортикотропин-рилизинг-гормон (CRH) и кортикотропин (адренокортикотропный гормон, АКТГ) на основе отрицательной обратной связи.
Глюкокортикоиды
АКТГ отвечает за секрецию кортизола и оказывает трофическое действие на надпочечники. Угнетение секреции АКТГ приводит к гипоплазии или даже атрофии надпочечников, что в случае внезапной отмены ГКС может спровоцировать острую надпочечниковую недостаточность.
Резкое прекращение приема ГКС может также закончиться обострением симптомов основного заболевания и появлением неспецифических симптомов отмены — анорексии, слабости, тошноты, рвоты, болей в животе, мышечно-суставной боли, лихорадки, низкого кровяного давления.
В механизме формирования этих симптомов постулируется снижение центральной трансмиссии норадреналина и дофаминергических веществ, повышение концентрации цитокинов, простагландинов, возопрессина.
Системный прием ГКС в однократной утренней дозе или иногда через день снижает риск атрофии надпочечников, но не устраняет ее полностью. Такая побочная реакция может возникать при приеме некоторых ГКС (особенно преднизолона, бетаметазона или гидрокортизона), поэтому при гастроэнтерологических условиях по определенным показаниям предпочтителен будесонид.
Считается, что длительное применение ГКС в высоких дозах связано с более высоким риском ингибирования оси HPA, но возвращение ее функции показывает большие различия. Изменения реактивности оси HPA у отдельных пациентов могут быть связаны с однонуклеотидными полиморфизмами (SFP), возникающими в минерало- или глюкокортикоидных рецепторах.
У большинства пациентов после прекращения приема длительно применяемых экзогенных ГКС функция оси HPA нормализуется в течение нескольких недель. У некоторых людей повышение АКТГ наблюдается позже (в течение 2-5 месяцев), а полная нормализация уровня кортизола происходит через 6-24 месяца, что связано с более медленным восстановлением кортикальной ткани надпочечников.
«Что такое одышка?»
— Что такое одышка? Встаньте прямо сейчас и сделайте 10 отжиманий, или пробегите лёгким бегом 100 метров, или быстро поднимитесь по лестнице на 4-5 этаж. Сейчас вы ощущаете лёгкую одышку.
Теперь пробегите с максимальной для вас скоростью 300 метров или поднимитесь бегом на 9 этаж. Теперь у вас тяжёлая одышка. Как ощущения? Вот так дышит больной, попадая в отделение ковидной реанимации. Происходит это из-за того, что на фоне коронавирусной инфекции поражаются лёгкие. Лёгочная ткань отекает, а сосуды, проходящие в лёгких, забиваются мелкими тромбами. В результате этого человек дышит, но кислород не попадает в его организм через пораженные лёгкие, то есть пациент начинает задыхаться.
И вот, задыхаясь, человек попадает на кровать в реанимации. Первое, что делают врачи, — переворачивают пациента на живот и надевают ему обычную кислородную маску. Не вдаваясь в подробности анатомии и физиологии, скажу, что в положении «лёжа на животе» кровоснабжение и вентиляция лёгких улучшаются, в результате чего сатурация (концентрация кислорода в крови) может повышаться, то есть человеку становится легче дышать. Но не всегда, не всем и не надолго.
«Спит и не понимает, что умирает»
— Но есть и другой сценарий: несмотря на лечение, несмотря на усилия врачей, несмотря на СРАР и ИВЛ, состояние пациента продолжает ухудшаться, поражение лёгких прогрессирует, сатурация продолжает падать, и падать, и падать. И сделать уже нельзя ничего. «Положительный» (не то слово, совсем не то, но другого подобрать не могу) момент во всем этом лишь тот, что пациент при этом находится с медикаментозном сне, не чувствует невыносимой одышки и вообще ничего не чувствует, не страдает. Он спит и не понимает, что умирает. А он умирает.
Из-за недостатка кислорода в первую очередь отмирают клетки мозга, потом отказывают другие органы, и под конец происходит остановка сердца, и «завести» его уже не удается даже во время реанимации. Человек умер, для него страдания закончились.
А для дежурного врача наступает один из самых тяжёлых (по моему мнению) моментов: он берет телефон, набирает записанный в истории номер, и…
— Здравствуйте, вам звонит врач из реанимации по поводу пациента *******, кем вы ему приходитесь? К сожалению, вынужден сообщить, что ваша мама (ваш папа, ваша бабушка, ваш дедушка, ваша сестра, ваш брат, ваш сын, ваша дочь) скончалась…
Как реагируют люди на такой звонок? Рассказывать не буду, сами догадываетесь. А врач снова надевает костюм и идёт к следующему больному, бороться за следующую жизнь, понимая, что победят в этой битве не все.
Зачем выписывают антикоагулянты и аспирин
Главная задача антикоагулянтов — угнетение активности коагуляционного гемостаза для предотвращения образования тромбов. Антикоагулянты прямого действия, например, гепарин, снижают активность тромбина в крови, а непрямого действия, например, варфарин, препятствуют образованию протромбина в печени.
Похожий результат дает и ацетилсалициловая кислота, но это лекарство относится к другой группе препаратов, так как действует на свойства крови за счет блокирования циклооксигеназы тромбоцитов и обладает широким спектром других эффектов, например, обезболивает и снимает температуру.
Аспирин в дозе 75-100 мг / день показан для первичной профилактики заболеваний сосудов и сердца людям, старше 50 лет. Принимать лекарства может длиться до 10 лет.
Таблетка аспирина
Последствия отказа от антитромботической терапии
Многие пациенты получают двойную антитромботическую терапию (аспирин и ингибитор P2Y12) после острых коронарных событий, что снижает риск тромбоэмболических осложнений, но связано с повышенным риском кровотечений, особенно в периоперационном периоде и в случае продления двойной терапии сверх рекомендуемого периода лечения.
Ингибиторы рецепторов P2Y12 подавляют АДФ-зависимую активацию тромбоцитов, но есть также исследования, предполагающие, что клопидогрель может ухудшать активацию тромбоцитов, связанную с арахидоновой кислотой, демонстрируя синергетические эффекты с АСК.
АДФ путем влияния фосфорилирования белка приводит к увеличению кальция в цитозоле, ингибирует образование цАМФ (циклический аденозинмоноф) и повышает концентрацию тромбоксана А2 в тромбоцитах. Выявлено, что противовоспалительные эффекты клопидогреля снижают экспрессию лиганда CD40 и CD62 P-селектина, которые присутствуют на активированных мембранах тромбоцитов.
После прекращения лечения клопидогрелем у многих пациентов отмечается чрезмерная активация тромбоцитов (в зависимости от фактора Виллебранда и т. д.) и увеличение маркеров воспаления, а также снижение ответа на АСК.
Некоторые ученые утверждали, что при прекращении приема клопидогреля «эффект возврата» особенно выражен в течение первых 90 дней и связан с потерей синергетического эффекта при АСК. Однако анализ более поздних исследований показал, что у стабильных пациентов после прекращения лечения клопидогрелем риска гиперреактивности тромбоцитов нет.
Зачем выписывают глюкокортикоиды
Глюкокортикоиды (ГКС) — это гормоны, вырабатываемые в естественных условиях корой надпочечников
Препараты ГКС служат важной частью фармакотерапии многих воспалительных, аллергических и иммунологических заболеваний. Вот лишь некоторые возможные эффекты глюкокортикоидов:
- снижают уровень лимфоцитов, эозинофилов, моноцитов, базофилов в крови, усиливая образование нейтрофилов;
- оказывают противошоковое действие, включая облегчение боли;
- повышают уровень глюкозы, понижают чувствительность к инсулину;
- ускоряют катаболизм белков;
- повышают ассимиляцию жиров в тканях;
- способствуют задержке Na, Cl, воды и выведению K и Ca;
- тормозят воспалительные процессы и т. д.
Такие лекарства могут назначаться на длительный период, но их постоянное применение чревато риском развития серьезных побочных эффектов. Например, может начаться остеопороз, развиться язвы слизистых ЖКТ, гипергликемия, ожирение, катаракта и др.
Рекомендации по прекращению приема глюкокортикоидов
Считается, что краткосрочное лечение ГКС обычно не приводит к подавлению оси HPA (гипоталамус-гипофиз-надпочечники) и постепенное снижение дозы ГКС в этом случае не является необходимым, если только оно не вызывает внезапного обострения симптомов заболевания. Однако исследования показывают, что у некоторых больных даже несколько дней лечения препаратами ГКС приводят к гистологическим изменениям в коре надпочечников (снижение массы и нарушение функции) и могут привести к индуцированному синдрому отлучения надпочечников ГКС.
Медикаментозная терапия глюкокортикоидами
С целью снижения риска острой надпочечниковой недостаточности — опасного для жизни состояния, связанного с внезапным прекращением приема ГКС, рекомендуется постепенно снижать дозы этих препаратов. Существует много режимов отлучения от ГКС в зависимости от фармакокинетических и фармакодинамических свойств, типа, дозы, силы, продолжительности действия, степени связывания белка или метаболизма ГКС. Пациенты, получавшие препарат длительного действия, на первой стадии могут заменить препарат на лекарство с более короткой продолжительностью действия, а затем постепенно снижать дозу.
В случаях сомнений выполняют тест на стимуляцию АКТГ и кортизола с использованием кортиколиберина или синтетического кортикотропина. Отсутствие или незначительное повышение уровня кортизола свидетельствует о недостаточной функции коры надпочечников
Но важно знать, что теста, позволяющего на 100% предсказать риск надпочечниковой недостаточности у пациентов, получавших ГКС, не существует
Источники
- Gerstein NS, Schulman PM, Gerstein WH et al.: Должны ли пациенты продолжать терапию аспирином периоперационно? Клиническое влияние синдрома отмены аспирина. 2012; 255: 811-819.
- Hansson EC, Malm CJ, Hesse C et al.: Восстановление функции тромбоцитов после отмены тикагрелора у пациентов, ожидающих срочной коронарной операции, 2017;
- Dinsen S, Baslund B, Klose M et al.: Почему отмена глюкокортикоидов иногда может быть столь же опасной, как и само лечение.
Продолжение статьи
- Часть 1. Абстинентный синдром после приема лекарств;
- Часть 2. Последствия резкого прекращения приема бета-адреноблокаторов, клонидина, статинов;
- Часть 3. Осложнения после прекращения приема антикоагулянтов и глюкокортикоидов;
- Часть 4. Чем заканчивается резкий отказ от ингибиторов протонной помпы (ИПП);
- Часть 5. Чем опасно прерывание лечения СИОЗС, бензодиазепинами, опиоидными анальгетиками.
Как подключают пациента к аппарату ИВЛ
— Очень часто даже в положении «на животе», даже с маской СРАР, даже при назначении лучших антибиотиков и других лекарств больному лучше не становится. Он продолжает задыхаться, при этом частота дыханий может доходить до 30 и более в минуту (попробуйте, каково это, делать вдох-выдох каждые 1,5–2 секунды). Не забывайте, что все это время (часы, дни) у пациента ощущения такие, как будто он только что взбежал по лестнице на 9 этаж за минуту. Он говорит врачу, что ему тяжело дышать, что он задыхается, что он боится умереть и что хочет жить.
На данном этапе (а иногда и раньше) у врача не остаётся другого выбора, кроме как подключить пациента к аппарату ИВЛ (искусственной вентиляции лёгких).
Как это происходит? Больного вводят в состояние, подобное наркозу во время операции: он засыпает и перестает чувствовать боль и вообще что-либо. После этого ему в горло (в трахею) вводится пластиковая трубка, которая подключается к аппарату и через которую аппарат вентилирует лёгкие (то есть дышит за пациента).
Для медицинского персонала при этом начинается самый тяжёлый период: больного на ИВЛ по несколько раз в день переворачивают со спины на живот, с живота на бок, потом снова на спину и по новой. При этом некоторые больные (больше половины, а то и 2/3) весят за 100 кг (а были и по 150, и по 200). И переворачивают их не специально подготовленные, физически крепкие люди, а санитарки, медсестры и врачи. Да да, стокилограммовых пациентов переворачивают женщины, причем одного больного нужно переворачивать по 4-5 раз в день, а таких больных в отделении реанимации обычно от 2 до 5–6, иногда и больше.
Если интубированному больному повезет, его организм ответит на лечение и его лёгкие начнут восстанавливаться, через несколько дней его отключат от аппарата ИВЛ и снова поставят на маску СРАР, затем на обычную маску. При этом не исключено, что пациенту может снова стать хуже и его снова подключат к ИВЛ, после чего все начнется заново.
Рекомендации по прекращению приема антикоагулянтов
В клинической практике доступны более новые, более мощные ингибиторы рецепторов P2Y12: тикагрелор (обратимый) и прасугрел (необратимый), которые предпочтительнее клопидогреля, например, из-за более быстрого начала действия. Из-за необратимого действия прасугрела, возвращение активности тромбоцитов после прекращения действия происходит позже, чем после прекращения приема тикагрелора.
Применение обратимых ингибиторов связано с более быстрым возвращением гемостаза, что немаловажно в случае, например, срочной операции или внезапного кровотечения. Кроме этого, на сегодняшний день нет убедительных доказательств того, что прекращение терапии тикагрелором или прасугрелем в соответствии с руководящими принципами вызывает «эффект возврата»
С другой стороны, повышенный риск сердечно-сосудистых событий в первую очередь связан с пациентами, которые преждевременно завершили терапию ингибиторами рецепторов P2Y12.
В руководящих принципах рекомендуется прекратить прием клопидогреля или тикагрелора за 5 дней до запланированного лечения, хотя эти два препарата различаются по фармакокинетике и фармакодинамике.
Последствия отказа от ацетилсалициловой кислоты
Ацетилсалициловая кислота (ААС) необратимо подавляет выработку циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) в тромбоцитах. Это значит, что под воздействием аспирина тромбоциты больше никогда не смогут синтезировать этот фермент. ЦОГ-1 сможет производиться только новыми тромбоцитами, вырабатываемыми костным мозгом.
После однократного введения 75-300 мг аспирина возвращение полной активности COГ-1 во всех тромбоцитах занимает примерно 10 дней. На практике обычно наблюдается гораздо более быстрая нормализация функции тромбоцитов, измеряемая активностью ЦОГ-1 после прекращения приема ASA.
Это означает, что после 100% ингибирования (подавления) фермента, его активность увеличивается ежедневно на 10%, т.е. уже через 2 дня мы имеем активность около 20%. Когда активность циклооксигеназы-1 превышает 20%, тромбоциты восстанавливают свою агрегационную эффективность, то есть можно сказать, что антитромбоцитарного действия уже нет. Следовательно, разовый прием препарата неэффективен.
Помимо участия тромбоцитов в процессе свертывания крови, стоит отметить, что они могут инициировать образование атеросклеротически-тромботических бляшек. Роль тромбоцитов в формировании атеросклероза доказана и связана с активацией лейкоцитов. Поэтому эти элементы важны как при гемостазе, так и при воспалении. Известен «феномен возврата тромбоцитов», связанный с перепроизводством тромбоксана и нарушением фибринолиза.
Полезный антитромбоцитарный эффект АСК возникает при определенных дозах, тормозящих синтез тромбоксана А2. Введение ацетиллсалициловой кислоты в более высоких дозах ингибирует образование сосудорасширяющего простациклина.
«Эффект возврата» более выражен при приеме низких доз АСК, поскольку увеличивается выработка тромбоксана и снижается уровень простациклин. Прекращение приема аспирина может увеличить риск тромбоэмболических осложнений по сравнению с относительно низким риском развития кровотечения, если лечение АСК продолжается.
Как образуются тромбы