Результаты
C 16 марта по 5 мая 2020 г. были получены заявки на консультацию 2066 пациентов с COVID-19, которые были
госпитализированы в ОРИТ в связи с ухудшением оксигенации (рис. 1). В этой выборке 328 больным (57,0% мужчин,
медиана возраста 59 лет) было рекомендовано введение тоцилизумаба. Относительно невысокая частота назначения
ингибитора ИЛ-6 объяснялась тем, что в начале вспышки SARS-CoV-2 инфекции в Российской Федерации данных о
возможной эффективности препарата было недостаточно.
159 из 328 пациентов получили по крайней мере одну дозу препарата 400 мг (у 21 была выполнена вторая инфузия в
той же дозе с интервалом около 24 ч), в то время как оставшимся 169 больных не вводили ингибитор ИЛ-6, как
правило, из-за отсутствия препарата в лечебном учреждении. Тоцилизумаб был введен 83 (60,1%) из 137 больных,
которым проводились оксигенотерапия или неинвазивная вентиляция легких (НИВЛ) на момент инфузии или отправки
заявки лечебным учреждением (более раннее введение тоцили зумаба), и 76 (39,8%) из 191 интубированного пациента
(позднее введение тоцилизумаба) (рис. 1). В первой когорте тоцилизумаб был введен через 6 дней (интерквартильный
размах 3-9) после госпитализации, а во второй – через 2 дня (интерквартильный размах 1-4) после начала ИВЛ.
Рис. 1. Распределение пациентов на группы
Группы больных, получивших или не получивших ингибитор ИЛ-6 на фоне оксигенотерапии или НИВЛ, были сопоставимы
по возрасту и полу. У больных, которым вводили тоцилизумаб, частота некоторых заболеваний, которые могут
ухудшить течение COVID-19, в том числе коронарной болезни сердца, инсульта в анамнезе и сахарного диабета 2
типа, была несколько выше, чем в группе сравнения, хотя разница не достигла статистической значимости (табл. 1).
В когорте интубированных пациентов группы сравнения были сопоставимы как по демографическим показателям, так и
по частоте всех сопутствующих заболеваний.
| Показатели | Более раннее введение ТЦЗ | Позднее введение ТЦЗ | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| ТЦЗ+ (n=83) | ТЦЗ– (n=54) | р | ТЦЗ+ (n=76) | ТЦЗ– (n=115) | р | |
| Примечание: ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких, СРБ – С-реактивный белок, ВИЧ – вирус иммунодефицита человека, Me (IQR) – медиана (интерквартильный размах), ТЦЗ — тоцилизумаб | ||||||
| Возраст, лет; Me (IQR) | 56 (48; 63) | 58 (46; 65) | 0,484 | 60 (53; 67) | 64 (50; 74) | 0,084 |
| Мужчины, n (%) | 56 (67,5) | 30 (55,6) | 0,159 | 42 (55,3) | 59 (51,3) | 0,592 |
| Исход. респираторная поддержка, n (%) | ||||||
| Кислород | 58 (69,9) | 43 (79,6) | 0,205 | — | ||
| НИВЛ | 25 (30,1) | 11 (20,4) | 0,237 | — | ||
| ИВЛ | — | 76 (100) | 115 (100) | — | ||
| Сердечно-сосудистые заболевания, n (%) | 45 (54,2) | 28 (51,9) | 0,786 | 49 (64,5) | 78 (67,8) | 0,631 |
| Артериальная гипертония | 43 (51,8) | 26 (48,1) | 0,676 | 46 (60,5) | 77 (67,0) | 0,364 |
| Коронарная болезнь сердца | 12 (14,5) | 5 (9,3) | 0,435 | 8 (10,5) | 13 (11,3) | 1,000 |
| Инсульт в анамнезе | 6 (7,2) | 2 (3,7) | 0,479 | 2 (2,6) | 10 (8,7) | 0,129 |
| Фибрилляция предсердий | 3 (3,6) | 3 (5,6) | 0,680 | 11 (14,5) | 13 (11,3) | 0,518 |
| Сахарный диабет 2 типа, n (%) | 19 (22,9) | 5 (9,3) | 0,064 | 28 (36,8) | 40 (34,8) | 0,771 |
| Ожирение, n (%) | 23 (27,7) | 12 (22,2) | 0,472 | 31 (40,8) | 45 (39,1) | 0,819 |
| Бронхиальная астма, n (%) | 1 (1,2) | 2 (3,7) | 0,562 | 3 (3,9) | 3 (2,6) | 0,684 |
| ХОБЛ, n (%) | 3 (3,6) | 3 (5,6) | 0,680 | 4 (5,3) | 6 (5,2) | 1,000 |
| Солидные опухоли, n (%) | 1 (1,9) | 0,394 | 1 (1,3 | 8 (7,0) | 0,089 | |
| Гемобластозы, n (%) | 1 (1,9) | 0,394 | 1 (0,9) | 1,000 | ||
| Аутоиммунные заболевания, n (%) | — | 2 (1,7) | 0,518 | |||
| ВИЧ-инфекция, n (%) | 1 (1,9) | 0,394 | — | |||
| ПЦР на SARS-CoV-2 +, n (%) | 57 (68,7) | 40 (74,1 | 0,112 | 85 (73,9) | 58 (76,3) | 0,066 |
| Максимальный СРБ, мг/л; Me (IQR) | 111 (48; 155) n=31 | 99,5 (32; 179) n=8 | 1,000 | 115 (93; 227) n=38 | 179 (111; 250) n=32 | 0,072 |
| Лейкоциты, ×109/л | 7,4 (4,6; 9,9) n=77 | 6,8 (5,1; 8,2) n=31 | 0,589 | 7,5 (5,9; 11,3) n=74 | 8,6 (5,8; 11,4) n=74 | 0,539 |
| Смерть, n (%) | 27 (32,5) | 12 (22,2) | 0,191 | 47 (61,8) | 73 (63,5) | 0,819 |
| Перевод на ИВЛ, n (%) | 42 (50,6) | 17 (31,5) | 0,027 | — | — | — |
Противовирусные средства против COVID-19
Хотя противовирусные препараты не были на 100% одобрены для всех случаев и стадий COVID-19, было предложено несколько подходов. Например, лопинавир / ритонавир по 400/100 мг перорально каждые 12 часов. Тем не менее, недавнее рандомизированное контролируемое открытое исследование не продемонстрировало никаких преимуществ лечения лопинавиром / ритонавиром по сравнению со стандартным лечением.
Доклинические исследования показали, что может быть эффективным как для профилактики, так и для лечения инфекций HCoV – ремдесивир (GS5734) – ингибитор РНК-полимеразы с активностью in vitro против нескольких РНК-вирусов, включая Эбола. Этот препарат был положительно протестирован на модели макак-резус с инфекцией БВРС-КоВ, а недавно – на макаках, инфицированных SARS-CoV-2. Также использовался альфа-интерферон (например, 5 миллионов единиц аэрозольной ингаляцией дважды в день). Но доказать эффективность такого лечения на людях ещё предстоит.
Для лечения пациентов с COVID-19 использовались некоторые противогриппозные препараты, такие как осельтамивир. Определенную эффективность против SARS-CoV-2 продемонстрировало in vitro другое лекарство от гриппа – фавипиравир (в России – авифавир). Опять же, ретроспективное исследование показало, что может улучшить скорость выделения и снизить уровень смертности пациентов с COVID-19 противовирусный арбидол широкого спектра действия.
Важно понимать, что фавипиравир и его российский аналог имеют много побочных эффектов, кроме этого они эффективны на ранних легких стадиях. А в Японии – стране, где был изобретен препарат, его применяют только против гриппа, не считая эффективным от коронавируса
Что касается арбидола, то его ценность в лечении ковида также спорная. Он действует как иммуномодулятор, но эффективен не во всех случаях.
Интубация и механическая вентиляция
При интубации необходимы особые меры предосторожности. Процедура должна выполняться опытным оператором, который использует средства индивидуальной защиты (СИЗ):
- маску FFP3 или N95;
- защитные очки;
- одноразовый плащ с длинными рукавами;
- одноразовые двойные носки и перчатки.
Если возможно, следует выполнить интубацию с быстрой последовательностью (RSI). Преоксигенацию (100% O2 в течение 5 минут) следует проводить методом постоянного положительного давления в дыхательных путях (CPAP). Тепловлагообменник (HME) должен располагаться между маской и контуром вентилятора или между маской и вентиляционным баллоном.
Другие методы лечения
Когда болезнь проявляется в сложных клинических картинах MOD, в дополнение к респираторной поддержке обязательно требуется поддержка функций органов. У пациентов с рефрактерной гипоксемией заслуживает рассмотрения после индивидуального анализа экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО). Людям с плохими результатами лечения можно предложить вентиляцию в положении лежа.
Экстракорпоральная мембранная оксигенация
Следует избегать неселективного или несоответствующего приема антибиотиков, хотя некоторые центры такое лечение рекомендуют.
Из антибиотиков в России рекомендованы:
- Азитромицин, Сумамед – полусинтетический антибиотик, применяемый при тяжелой бактериальной пневмонии;
- Амоксициллин – перепарат выбора при любой пневмонии (вирусной, бактериальной, вируснобактериальной) до определения источника инфекции;
- Левофлоксацин – фторхинолон ІІІ поколения, рекомендованный при ухудшении состояния пациента;
- Ампициллин – опробованный антибиотик, может назначаться детям;
- Цефотаксим – препарат выбора при устойчивости к пеницилинам. Назначается при бронхите, пневмонии, абсцессе.
Ингибиторы воспаления
В Италии большое исследование, проведенное Istituto Nazionale Tumori, Fondazione Pascale di Napoli, было сосредоточено на использовании тоцилизумаба в дополнение к стандартным методам лечения. Это моноклональное антитело IgG1, направленное против рецептора IL-6 и обычно используемое при лечении ревматоидного артрита, ювенильного артрита, гигантоклеточного артрита, синдрома Кастлмана и для контроля токсичности, вызванной ингибиторами иммунных контрольных точек.
Также в США продолжается фаза 2/3 рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования сарилумаба, который является еще одним антителом против рецептора IL-6.
Были протестированы и другие аналогичные стратегии. Например, Анакинра представляет собой рекомбинантный антагонист рецептора IL-1, используемый для лечения аутовоспалительных заболеваний, таких как болезнь Стилла у взрослых, системный ювенильный идиопатический артрит и семейная средиземноморская лихорадка. Авторы ретроспективного анализа показали, что у пациентов с ОРДС средней и тяжелой степени и гипервоспалением (С-реактивный белок ≥100 мг / л, ферритин ≥900 нг / мл или и то, и другое) применение анакинры вызывало клиническое улучшение у 72% пациентов.
Нацеливание на чрезмерное воспаление у пациента также можно решить другим способом, например, применяя Акалабрутиниб – селективный ингибитор тирозинкиназы Bruton, регулирующий передачу сигналов и активацию макрофагов. Ученый Roschewski протестировал этот агент на 19 пациентах, госпитализированных с тяжелой формой COVID-19, в проспективном клиническом исследовании. Было доказано, что лечение улучшило оксигенацию у большинства пациентов, уменьшив показатели воспаления, такие как С-реактивный белок и IL-6.
HFNO (оксигенация с подогревом и увлажнением) и неинвазивная вентиляция
Что касается HFNO или NIV, группа экспертов отмечает, что эти подходы, выполняемые системами с хорошей подгонкой интерфейса, не создают широкого рассеивания выдыхаемого воздуха, и их использование можно рассматривать как вариант с низким риском передачи по воздуху.
Но поскольку процедура HFNO сопряжена с повышенным риском образования аэрозолей, ее следует использовать в помещениях с отрицательным давлением.
Предлагаемые способы управления HFNO:
- Показания: когда трудно поддерживать SpO2> 92% и / или одышка не улучшилась с помощью стандартного кислорода.
- Настройка: 30-40 л / мин и FiO2 50-60%; скорректировать в соответствии с клиническим ответом.
- Переключитесь на НИВЛ, если симптоматика не улучшится через 1 час при потоке> 50 л / мин и FiO2> 70%.
- HFNO также может использоваться для перерывов в CPAP (между циклами CPAP) и для вспомогательной фиброоптической интубации трахеи у тяжелобольных пациентов.
- Противопоказание к HFNO: больной с гиперкапнией.
Особенности применения вентиляции легких при COVID-19
Что касается лечения ОРДС (острый респирато́рный дистре́сс-синдро́м), накопление знаний о патофизиологии поражения легких постепенно побудило врачей пересмотреть стратегии борьбы с дыхательной недостаточностью. Как отмечает ученый Gattinoni, предполагается, что ОРДС, вызванное COVID-19 (CARDS), не является «типичным» состоянием. Этот аспект болезни имеет фундаментальное значение и, вероятно, отрицательно повлиял на терапевтический подход на ранних стадиях пандемии.
Патогенез ОРДС
Действительно, несмотря на то, что в начале пандемии ранняя IMV была постулирована как лучшая стратегия для решения проблемы CARDS, при пневмонии COVID-19 типичная респираторная механика ARDS с пониженной эластичностью легких (то есть способностью растягивать и расширять легкие) не может быть обнаружена. Напротив, в CARDS может быть продемонстрирована хорошая податливость легких.
Как следствие, и в отличие от того, что изначально предполагалось, НИВ могут играть ключевую роль в терапии CARDS.
Противовирусные / иммуномодулирующие препараты
В качестве иммуномодулирующей терапии были предложены Хлорохин (500 мг каждые 12 часов) и гидроксихлорохин (200 мг каждые 12 часов). Следует отметить, что в нерандомизированном исследовании Gautret было показано, что гидроксихлорохин в значительной степени ассоциировался со снижением вирусной нагрузки до исчезновения вируса, и этот эффект усиливался макролидами азитромицином.
Использование комбинации гидроксихлорохина и азитромицина для лечения COVID-19
Исследования in vitro и in vivo действительно показали, что макролиды могут уменьшать воспаление и модулировать иммунную систему. В частности, эти препараты могут вызывать подавление молекул адгезии на поверхности клетки, снижая продукцию провоспалительных цитокинов, стимулируя фагоцитоз альвеолярными макрофагами и подавляя активацию и мобилизацию нейтрофилов.
Тем не менее, чтобы рекомендовать использование азитромицина, отдельно или в сочетании с другими лекарствами, такими как гидроксихлорохин, вне зависимости от бактериального дублирования, необходимы дальнейшие исследования
Опять же, следует обратить внимание на одновременный прием гидроксихлорохина с азитромицином, поскольку эта связь может привести к более высокому риску удлинения интервала QT и сердечных аритмий. Хлорохин также может вызывать удлинение интервала QT.
Неинвазивная вентиляция легких
На ИВЛ должны быть более низкие дыхательные объемы (от 4 до 6 мл / кг расчетной массы тела, PBW) и более низкое давление на вдохе, достигающее давления плато (Pplat) <28–30 см H2O. ПДКВ должно быть как можно более высоким, чтобы поддерживать рабочее давление (Pплат-ПДКВ) на как можно более низком уровне (<14 см вод. ст.).
Искусственная вентиляция легких
Кроме того, следует избегать отключений от аппарата ИВЛ для предотвращения потери ПДКВ и ателектаза. Наконец, использование паралитических средств не рекомендуется, если PaO2 / FiO2 не <150 мм рт.
Особое внимание уделяется вентиляции в положении лежа >12 часов в день и использованию консервативной стратегии инфузии у пациентов с ОРДС без гипоперфузии тканей (настоятельная рекомендация). Защитная вентиляция легких также может снизить риск нового или обострения ОПП, предотвращая гемодинамические эффекты, вызванные вентилятором
