Рак молочной железы с семейной историей

Что делать здоровым носительницам мутаций?

• Обследование молочных желёз у маммолога начиная с 25 лет раз в 6 месяцев
• Маммография с 25 лет раз в 6-12 месяцев
• Магнитно-резонансная томография грудной клетки с 25 лет раз в 6-12 месяцев
• Самообследование молочных желёз с 18 лет ежемесячно
• Профилактическая мастэктомия после 35 лет, разрешенная в Европе, однако не проводится в Российской Федерации
• Профилактическая овариэктомия после 40 лет, также разрешенная в Европе, однако не проводится в Российской Федерации без доказательства наличия патологических клеток
• Регулярная сдача анализа на онкомаркер СА125

Пройти генетическое тестирование или записаться на консультацию к врачу-генетику и получить всю необходимю информацию в Москве можно в Центре семейной генетики FG Lab (Family genetics laboratory).

Передается ли рак по наследству

Многие полагают, что, если факт наследования рака установлен, то заболевание возникнет обязательно. Наследственная предрасположенность не является 100% неизбежностью заболевания раком. Присутствие одних и тех же мутаций у одних оборачивается развитием рака в молодом возрасте, а другие остаются здоровыми до преклонных лет.

Проводимые исследования не выявили решающего влияния каких-либо внешних факторов на проявления онкологического заболевания. Ученые пришли к выводу, что в развитии рака большую роль играют особенности генетического фона человека.

Выявлены многочисленные варианты последовательности расположения нуклеотидов в цепочке ДНК, которые увеличивают или уменьшают вероятность образования злокачественных опухолей.

Почему именно ткань молочной железы восприимчива к раку?

Внутри молочной железы находятся протоки, крошечные проходы, по которым молоко из вырабатывающих их мешочков направляется к соску. Стенки протоков выстилают клетки, которые постоянно делятся и изменяются в зависимости от месячного цикла женщины, её подготовки к беременности, лактации и кормления ребёнка грудью. Именно в этих протоках и развивается большинство видов рака.

Клетка, находящаяся в активном состоянии (делящаяся – пролиферирующая), наиболее чувствительна к воздействию внешних и внутренних канцерогенных факторов, в отличие от клетки – в состоянии покоя.  Под воздействием предрасполагающих факторов в геноме клетки происходят изменения, аномальная клетка делится, теряет контроль над своим ростом и начинает размножаться. Такие клетки не перестают размножаться, и со временем переполняют окружающую их здоровую ткань, превращая здоровый орган в больной. Доказано, что рак молочной железы развивается из одной аномальной клетки, и когда он достигает диагностически значимого объема ~ 1см3, проходит около 8 лет.

Согласно этой модели «естественная история» роста начинается от «первой» клетки и завершается гибелью организма после 40 удвоений объема, при этом клеточная популяция достигает 1013 клеток  и опухолевая масса 1кг.

Модель «естественной истории роста опухоли» Schwartz J., 1961

Средняя продолжительность предклинического этапа для первичного РМЖ составляет 8 года.

Продолжительность «естественной истории» развития РМЖ в каждом конкретном случае определяется скоростью его роста.

На основании имеющихся данных о фактической скорости роста можно выделить:

1) стремительно растущие опухоли с временем удвоения менее 30 дней  (20% всех      случаев РМЖ);

2) опухоли с умеренным темпом роста и временем удвоения 90–100 дней (60%);

3) медленно растущие опухоли с временем удвоения более 110 дней (20%).

Время удвоения опухоли при РМЖ составляет от 3 до 866 дней, среднее время — 100 дней. Средний диаметр опухолевой клетки 10 мкм. Опухоль может быть определена с помощью пальпации при размере, превышающем 1 см, когда число клеток в ней составляет около 10 9. Для достижения этого размера требуется около 36 удвоений объема. Согласно расчетам C.Henderson и соавт., допустив экспоненциальный характер роста РМЖ и приняв среднее время удвоения, равное 100 дням, легко подсчитать, что продолжительность «естественной истории» роста до клинической манифестации равна 10 годам. Причем она может колебаться от 1,75 года при скорости роста менее 35 дней до 18,4 года при времени удвоения более 110  дней.

Из этих расчетов следует очень важный вывод о том, что РМЖ является хроническим заболеванием, характеризующимся длительной «естественной историей» развития.

! При регулярном ежегодном инструментальном обследовании молочных желез велика диагностика РМЖ на ранней стадии.

Причины роста заболеваемости раком груди

Поразительно, но в европейских странах с высоким уровнем медицины женщины болеют этой болезнью во много раз чаще, чем в государствах Азии и Африки. Это доказывает, что большинство причин, вызывающих рак, связано с цивилизованным образом жизни:

• Современные дамы мало рожают и недолго кормят грудью. Природой предусмотрено, чтобы женский организм отдыхал от менструальных циклов во время беременности и кормления. Однако цивилизация разрушила этот приспособительный механизм, что привело к частным гормональным сбоям и росту рака груди.
• Лишний вес – как выяснили ученые, жировая ткань является своеобразной железой, выделяющей разнообразные гормоны, в том числе влияющие на состояние молочных желез. Поскольку эндокринные органы в нашем организме связаны воедино, такое изменение концентрации гормонов  вызывает разные заболевания, в том числе онкологические.
• Прием гормональных контрацептивов без обследования и врачебной консультации. При правильном использовании эти таблетки оберегают от рака груди, но при бесконтрольном приеме провоцируют гормональный сбой, вызывающий рак.
• Более поздние сроки рождения детей. Современные женщины рожают намного позже, чем их мамы или бабушки. Если еще 20-30 лет назад рождение первого ребенка с 18 лет считалось нормой, сейчас многие решаются на первую беременность, только перешагнув тридцатилетний рубеж. Такая ситуация также приводит к раку.
• Плохая экология, малоподвижный образ жизни и питание с преобладанием искусственных продуктов также провоцируют раковые опухоли. Поэтому женщинам, родившим одного-двух детей, особенно если беременность была поздней, а срок грудного вскармливания – недолгим, необходимо постоянное наблюдение у маммолога.

Кому необходимо проводить анализ на генетическую предрасположенность к раку молочной железы?

Женщинам, входящим в группу риска развития РМЖ, а именно, если:

• Имеются близкие родственницы (бабушка, мать, сестра, тетя) у которых рак груди был диагностирован до 50 лет
• В нескольких поколениях семи был рак молочной железы или яичников
• Есть родственница с трижды негативным раком молочной железы
• В семье помимо рака груди, имеются и другие виды онкологических заболеваний, например, рак простаты, поджелудочной железы, желудка, матки, щитовидной железы, толстой кишки, а также меланома, или саркома.
• Среди родственниц был случай двустороннего или мультифокального рака молочной железы
• РМЖ был выявлен в возрасте до 35 лет
• Имеется рак грудной железы у родственника-мужчины
• Известно о наличии в семье мутации генов BRCA1 и/или BRCA2

Стоит повторить, что если у одного члена семьи имеется генетическая мутация, связанная с развитием рака молочной железы, это еще не означает, что все остальные члены семьи будут ее иметь.

Имеются данные о возникновении РМЖ при наличии мутации следующих генов: ATM, BARD1, BRIP1, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, STK11, TP53.

Перед проведением генетического тестирования на наличие мутаций в вышеперечисленных генах настоятельно рекомендуется посетить консультацию врача-генетика. «Положительный» результат анализа говорит о том, что вы входите в группу риска развития РМЖ, но не означает, что он у вас уже имеется. При низкой вероятности обнаружения мутации генов BRCA1, BRCA2 и других вышеперечисленных, не рекомендуется проводить генетическое тестирование.

Гены с умеренной и низкой пенетрантностью

Большинство умеренно- и низкопенетрантных генов напрямую взаимодействует с BRCA1 (например, BARD1, ABRAXAS, BRIP1, BABAM1), следовательно, их поломки мешают ему нормально выполнять свою работу.

Рисунок 3. Белковый комплекс репарации ДНК. На заключительном этапе — гомологической рекомбинации — требуются Rad51 и RAD51C и их взаимодействие с BRCA1 и BRCA2. RAD51C также активирует CHEK2. Окраска белков соотносится в мутациями в соответствующих генах, отвечающих за развитие заболевания: анемия Фанкони (красный), детские солидные опухоли (зеленый), РМЖ (темно-синий), рак яичников (светло-голубой). Ub — убиквитин.

Профилактика

Есть вредные предрасполагающие факторы на которые мы можем повлиять и изменить ситуацию. Комплекс мероприятий, направленных на максимальное снижение воздействия канцерогенных факторов внешней среды на чувствительные к ним клетки живого организма, а также стабилизации иммунологического статуса организма путем неспецифического воздействия на человека называется первичной профилактикой злокачественных образований.

Комплекс медицинских мероприятий, направленных на выявление больных с предраковыми заболеваниями, с последующим их оздоровлением и наблюдением за ними, организация и проведение мероприятий по ранней диагностики рака также рассматриваются как вторичная профилактика.

Мероприятия по предупреждению рецидива рака рассматривается как третичная профилактика.

I. Первичная профилактика комплекс мероприятий направленных на предотвращение возникновение болезни, находится всецело в компетенции пациентов.

Питание:

1. Продукты богатые растительными волокнами, хлеб грубого помола и крупы, могут снижать количество пролактина и эстрогенов, вероятно, связывая эти гормоны и выводя их из организма.
2. Опасность можно уменьшить, сокращая потребление насыщенных жиров. Исключить из питания сливочное масло, животный жир и маргарин. Есть постное мясо, птицу готовить без кожи. Супы варить на вторичном бульоне, не употреблять кисло-молочные продукты с жирность выше 2,5%.
3. Увеличить потребление продуктов богатых витамином А (при условии, что человек не курит). Витамин А и его предшественник β – каротин, являются антиоксидантами, сдерживают изменения вызывающие рак: морковь, тыква, кабачок, шпинат, листовая капуста.
4. Зелень семейства крестоцветных, спаржевая капуста, брюссельская капуста, цветная капуста содержат   индол – 3 – карбидол.   Индол-3-карбинола – вещество, способное блокировать размножение патологически измененных клеток, путём нормализации обмена эстрогенов.
5. Увеличить в рационе количество продуктов содержащих витамин С.

Поддерживать нормальную массу тела.

От источника радиации защищаются временем, расстоянием и веществом. Что касается главного источника облучения в помещениях — радона и продуктов его распада, то регулярное проветривание позволяет значительно уменьшить их вклад в дозовую нагрузку. Кроме того, если речь идет о строительстве или отделке собственного жилья, которое, вероятно, прослужит не одному поколению, следует постараться купить радиационно безопасные стройматериалы — благо их ассортимент ныне чрезвычайно богат.

Отказ от курения.

Во время обращаться к врачу с целью диагностики и лечения заболеваний женской репродуктивной системы, нормализации гормонального дисбаланса.

II. Вторичная профилактика направлена на раннее выявление опухоли. Раннее выявление означает, что опухоль имеет небольшие размеры и её можно удалить, отсутствую отдаленные очаги опухоли в других органах и тканях – метастазы.

Раннее выявление рака груди по-прежнему играет важную роль в возможности повлиять на ход болезни. В связи с этим необходимо принимать три основные меры – РЕГУЛЯРНОЕ САМОСТОЯТЕЛЬНОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ ГРУДИ, ЕЖЕГОДНЫЙ ОСМОТР У ВРАЧА и МАММОГРАФИЯ или УЗИ.

Тактика ведения пациенток с наследственными мутациями в генах отвечающих за развитие РМЖ:

— самообследование ежемесячно с 18-20 лет;

— клиническое обследование молочных желез и яичников с 20 -35 лет 2 раза в год;

— маммография ежегодно с 35 лет;

— УЗИ молочных желез с 20-35 лет 2 раза в год;

-ЯМР – томография с 25-35 лет ежегодно;

— СА125 по показаниям;

— профилактическая мастэктомия с реконструкцией по показаниям;

— профилактическая овариэктомия в менопаузе по показаниям.

При маммографии (рентгеновском обследовании молочной железы) можно обнаружить опухоль где-то за два года до того, как она даст о себе знать, и мы сможем её пропальпировать, то есть на доклиническом этапе. Однако, маммография далека от идеала, с её помощью нельзя обнаружить все виды рака груди.

По данным литературы 1,8-6%   рентген негативного рака. Если женщина и её врач прощупывают какую то «аномалию» в груди, а маммография этого никак не отражает. Нужно прибегнуть к другому уточняющему методу обследования —  УЗИ, МРТ и т.д.

Хотя УЗИ и Маммография могут помочь обнаружить нам опухоль, но они не могут на самом деле показать, доброкачественная она или нет. Это можно сделать только при помощи биопсии (более подробно методы диагностики заболеваний молочных желез изложены в статье «методы обследования молочных желез).

Рак по мужской линии

У мужчин – первые места по распространенности и частоте поражения занимают злокачественные опухоли легких, толстого кишечника, простаты и яичка. Эти формы рака и предшествующие им состояния наследуются по мужской линии:

• аденоматозный полипоз кишечника;
• саркоидоз легких;
• гиперплазия простаты.

Генетическое тестирование в онкологии

Точно узнать есть ли наследственные формы рака у отдельного индивидуума или у его родственников можно с помощью проведения тестов ДНК. Основной целью ДНК-тестов является выделение носителей мутации, которые нуждаются в диагностических и профилактических мерах. Существующий на сегодняшний день перечень ДНК-тестов выявляет признаки онкологической предрасположенности у 1-2% людей.

Генетический прогноз – это основа для выбора дальнейшей тактики клинико-лабораторного мониторинга.

Генетический скрининг у взрослых выявляет предрасположенность к раку следующих органов:

• молочная железа;
• яичники;
• матка;
• кишечник (тонкий, толстый);
• желудок;
• легкие;
• поджелудочная железа;
• щитовидная железа;
• простата;
• кожа.

Это не полный перечень наследственных форм рака, науке на настоящий момент известно более 50 видов.

У представителей некоторых этнических групп наследственная предрасположенность к раку встречается особенно часто, например, у евреев-ашкенази – рак молочных желез и рак яичников из-за присутствия мутаций в генах BRCA1, BRCA2.

Наиболее часто для изучения генов применяют метод полимеразной цепной реакции (ПЦР), которая не всегда обнаруживает мутации, даже при явных признаках «семейного рака». Поэтому в современных генетических лабораториях ДНК-тестирование проводят с помощью метода yRisk или биочипов, которые быстро считывают геном человека и точно выявляют гены, мутация в которых связана с повышенным риском развития рака. Но эти методики не получили широкого распространения на практике в связи с дороговизной.

Цель молекулярно-генетического исследования – это выявление геномных нарушений, определяющих развитие опухоли, степень ее злокачественности, метастатический потенциал и скорость прогрессирования заболевания. Составление карты индивидуального генетического обследования, в которой представлены сведения о конкретных геномных повреждениях, позволит проводить прицельную диагностику и профилактику у данного пациента.

Как реагируют больные

Люди по-разному реагируют на эмоционально тяжелые новости и события. Однако 60-х годах прошлого столетия психиатр Кюблер-Росс нашла общие закономерности психологического реагирования, которые возникают у большинства людей и в 1969 году предложила свою теорию. Изначально модель горя Кюблер-Росса применяли для описания эмоционального состояния умирающих людей и тех, кто потерял близкого, но она получила применение и в других сферах, в том числе онкологии и даже в психологии карьерного роста. Пять стадий горя распространяются не только на больного, но и на его близких:

Признаки горя обычно включают плач и слезливость, головные боли, нарушения сна, чувство бессмысленности бытия, отстраненность, эксцентричное поведение, тревогу, беспокойство и недомогание. В это время больной ставит под сомнение все свои мировоззренческие убеждения, в том числе религиозные, если он верующий.

Виды рака груди и их лечение

Выбор подходящего метода лечения рака молочной железы очень индивидуален и зависит от многих факторов — размера и расположения поражения, наличия метастазов, степени злокачественности опухоли, возраста пациентки и наличия на поверхности раковых клеток гормональных рецепторов.

Рак молочной железы делят на:

• люминальный, т.е. с положительными эстрогенными рецепторами (гормонозависимыми);
• HER2-положительный;
• тройной негативный  — этот рак дает худший прогноз.

Решение о включении в лечение химиотерапии, гормональной терапии или таргетной терапии, принимается на основании результатов гистопатологического обследования и биологических особенностей. Решающее значение имеет факт наличия рецепторов гормонов — эстрогена и прогестерона, расположенных на поверхности опухолевых клеток, и наличие повышенной экспрессии рецепторов эпидермального фактора роста (HER2). 

Лечение в зависимости от определения биологической активности варьируется:

• Если обнаружены рецепторы эстрогена или прогестерона и нормальная экспрессия HER2, дополнительно могут быть использованы химиотерапия и гормональная терапия;
• При обнаружении рецепторов эстрогена или прогестерона и повышенной экспрессии HER2 (трижды позитивная карцинома) дополнительно могут быть использованы химиотерапия, гормональная терапия и таргетная терапия, например, с трастузумабом – рекомбинантным антителом, связывающимся с рецепторами HER2;
• Если обнаружена сверхэкспрессия HER2 и отсутствие рецепторов эстрогена и прогестерона, может быть использована химиотерапия и таргетная терапия, например, с трастузумабом.

Хирургическое лечение – основной метод лечения рака молочной железы. Операция может иметь щадящую форму, заключающуюся в иссечении только части молочной железы или тотальной мастэктомии, заключающейся в удалении всей железы с окружающими лимфатическими узлами или без них. 

Лучевая терапия обычно является дополнением к хирургическому лечению.

Лечение

Объем и характер лечения опухоли определяется консилиумом, который состоит из трех специалистов: хирурга – онколога, химиотерапевта  и радиолога, лечение выбирается индивидуально учитывая прогностические факторы. Комбинированное лечение включает в себя хирургическое лечение, химиотерапию и лучевую терапию, иммунную терапию, гормональную терапию, таргетную терапию.

Таргетная терапия (от английского слова the target – мишень) – системная терапия направленная против опухоли, отдаленных микрометастазов или метастазов. Некоторые авторы называют ее иммунотерапией или биологической терапией рака.

Таргетная терапия основана на действии моноклональных антител, которые специфически связываются с особыми рецепторами на поверхности раковой клетки. Эти антитела аналогичны обычным человеческим антителам, которые в продуцируют B-лимфоциты. Однако B-лимфоциты не продуцируют антитела против молекулярных рецепторов расположенных на раковой клетке. Препараты моноклональных антител (monoclonal antibody – MAB) являются сверх-высокотехнологичными современными лекарствами.

Радикальное лечение — применение современных методов лечения опухолевого процесса, направленных на полное излечение больного от опухоли. Данному лечению подлежат пациенты с ограниченным развитием опухолевого процесса.

Паллиативная помощь  (от фр. palliatif от лат. pallium — покрывало, плащ) — комплекс мероприятий направленных на улучшение качества жизни пациентов, отдаления финала болезни у тех пациентов, которым не показана радикальное лечение (ввиду запущенности процесса).

Это подход, позволяющий улучшить качество жизни пациентов и их семей, столкнувшихся с проблемами угрожающего жизни заболевания, путем предотвращения и облегчения страданий благодаря раннему выявлению, тщательной оценке и лечению боли и других физических симптомов, а также оказанию психосоциальной и духовной поддержки.

Паллиативная помощь:

• облегчает боль и другие доставляющие беспокойство симптомы;
• утверждает жизнь и относится к умиранию как к естественному процессу;
• не стремится ни ускорить, ни отдалить наступление смерти;
• включает психологические и духовные аспекты помощи пациентам;
• предлагает пациентам систему поддержки, чтобы они могли жить насколько возможно активно до самой смерти;
• предлагает систему поддержки близким пациента во время его болезни, а также в период тяжелой утраты;
• использует мультидисциплинарный командный подход для удовлетворения потребностей пациентов и их родственников, в том числе в период тяжелой утраты, если возникает в этом необходимость;
• повышает качество жизни и может также положительно повлиять на течение болезни;
• применима на ранних стадиях заболевания в сочетании с другими методами лечения, направленными на продление жизни, например с химиотерапией, радиационной терапией, ВААРТ.
• включает проведение исследований с целью лучшего понимания и лечения доставляющих беспокойство клинических симптомов и осложнений.

Термин «паллиативный» происходит от латинского «pallium», что имеет значение «маски» или «плаща». Это определяет содержание и философию паллиативной помощи: сглаживание — смягчение проявлений неизлечимой болезни и/или укрытие плащом/создание покрова для защиты тех, кто остался «в холоде и без защиты».

Схема послеоперационного наблюдения больных РМЖ

ВСЁ О РАКЕ — http://www.ravnoepravo.ru

РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА:

Метастазирование

Метастазирование — это многоступенчатый процесс, который требует 1) массового отделения клеток опухоли, 2) приобретение отторгнутыми клетками способности существовать вне поддержки первичного очага, 3) уклонятся от «надзора» иммунной системы, 4) проникать и закрепляться в новом месте, 5) индуцируя опухолевый ангиогенез.

Этапы метастазирования
Метастазирование начинается  после достижения опухолью 0,5 мм в диаметре, когда центральные клетки уже не могут получать питательные вещества только путем диффузии. В инициации и процессе ангиогенеза (образования сосудов) ключевую роль играет синтез опухолевыми клетками ангиогенных факторов. Бессосудистая стадия развития опухоли — это рак in situ ( все другие стадии развития опухоли теоретически могут иметь метастазы).

Успех выживания клеток опухоли в кровеносном русле зависит от особенностей организма и определенных характеристик опухолевых клеток. При этом выживают только единичные клетки.

Все эти замечательные теоретические и научные изыскания необходимы только лишь для практической помощи пациентам.

Механизмы реализации наследственной предрасположенности к раку

Каждый носитель мутированного гена наследственного рака – это потенциальный онкологический пациент. При формировании половых клеток человек получает 50% отцовских и 50% материнских копий гена. Таким образом поврежденный ген достается человеку или от отца, или от матери. Этот ген имеет два признака (две аллели) – один здоровый, другой раковый. Поврежденный аллель содержится только в 50% гамет, следовательно, и риск передачи по наследству дефектного гена составляет 50%. Такая же вероятность наследования мутированного гена существует у родных сестер и братьев пациента. Для отдаленных родственников опасность получения ракового гена снижается прямо пропорционально степени родства.

Человек, с 50% дефектным геном здоров и является только носителем. Чтобы запустился процесс канцерогенеза, необходима еще одна мутация – уже здоровой части гена (аллели). При этом ген полностью инактивируется и не способен выполнять свои функции по контролю и сдерживанию клеточного деления, поддержанию целостности генома – на этом фоне развивается злокачественная трансформация здоровых клеток в раковые. Эта теория получила название «двойного удара».